喹喔啉雜環(huán)化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及安息香與鄰位二胺在非過渡金屬催化劑催化 下經(jīng)空氣下的有氧氧化、縮合環(huán)化直接制備喹喔啉雜環(huán)化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 取代喹喔啉雜環(huán)及其衍生物具有很廣的藥物活性和生化活性，如抗生素活性，其 中左霉素、棘霉素、放射菌素用于抑制革蘭（氏）陽性菌生長、并對移植性腫瘤有活性等等。 因此這些雜環(huán)衍生物在藥物合成和生物制藥等多領(lǐng)域具有重要的作用，是一類非常具有市 場前景的醫(yī)藥中間體。喹喔啉雜環(huán)一般由活性較高的鄰二羰基化合物或鹵代羰基化合物 與鄰位二胺在高溫下進行縮合反應(yīng)獲得，或通過〇41冊、81(：1 3^1(：13催化劑作用在較低溫 度下反應(yīng)獲得。但是鄰二羰基化合物和α-鹵代羰基化合物比較活潑，不穩(wěn)定易變質(zhì)、不易儲 存，因此需尋找替代方法。近年來也有文獻報道了炔烴與鄰位二胺在過渡金屬催化下的加 成環(huán)化氧化方法，但是炔烴價格太高，難擴大反應(yīng)規(guī)模，且反應(yīng)要用到過渡金屬催化劑和氧 化劑，很難避免過渡金屬殘留和生成廢棄物，因此不是很實用的制備方法。羥基酮如安息香 類化合物簡單易得，很方便地通過經(jīng)典的安息香縮合反應(yīng)獲得，因此使用羥基酮類化合物 為原料是相對較好的一種策略。已知的一般用二氧化錳為氧化劑，但也產(chǎn)生錳的廢棄物。
[0003]因此，開發(fā)使用低毒性、無毒性的催化劑甚至無需過渡金屬參與的、在溫和簡單條 件下進行的安息香與鄰位二胺反應(yīng)制備喹喔啉雜環(huán)化合物的方法非常值得研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是:提供一種喹喔啉雜環(huán)化合物的合成方法，以廉價易得的鄰羥基 酮如安息香為原料，水溶性的非過渡金屬催化劑，空氣為氧化劑，簡單條件下與鄰位二胺的 直接環(huán)化縮合、氧化反應(yīng)合成喹喔啉雜環(huán)化合物，環(huán)境污染小、高效、方便、安全、綠色。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：由安息香與鄰位二胺在非過渡金屬催化劑催化下直接 反應(yīng)制備喹喔啉雜環(huán)化合物，其特征是:催化劑為水溶性無機堿，空氣為氧化劑，安息香與 鄰位二胺在空氣下直接氧化縮合環(huán)化合成喹喔啉雜環(huán)化合物，反應(yīng)溫度為室溫~120 °C，反 應(yīng)時間為12~48小時，唯一副產(chǎn)物為水，反應(yīng)式為： 其中： R\R2是各種官能團取代在2-，3_，或4-的苯基或各類取代芳基、取代呋喃、取代噻吩、 取代吡啶各類取代雜芳基，或是各種碳鏈長度和支鏈取代的烷基或者氫； R3、R4是獨立的、各種碳鏈長度和支鏈取代的烷基或者氫，或是連成成閉環(huán)體系的在2-，3-，或4-位各種取代的苯環(huán)、雜芳基，鄰苯二胺或者脂肪族1，2-二胺類鄰位二胺化合物； 反應(yīng)溶劑是苯、DMS0、乙腈、THF、甲苯、二甲苯、DMF、醇或水； 堿催化劑為Li2C03、K2C03、Na2⑶3、Cs2C03、KH⑶3、NaHC03、CH3⑶0K、K3P〇4.3H2〇、LiOH、NaOH、Κ0Η、CsOH、t-BuONa、t-BuOK;堿的用量1 ~200mo1%。
[0006]其中，反應(yīng)空氣進行，直接使用空氣為氧化劑。
[0007] 其中，反應(yīng)溫度為室溫~100°C，時間為12~36小時。
[0008] 其中，反應(yīng)時間為24小時。
[0009] 其中，反應(yīng)溶劑為DMS0。
[0010] 其中，所述催化劑為CsOH。
[0011] 其中，所用堿的用量為5-50mol%。
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點是：1、反應(yīng)中無需使用任何過渡金屬催化劑和配體;2、反應(yīng)在空氣 進行，無需惰性氣體保護直接使用空氣為氧化劑;3、使用的堿催化劑可以直接購買得到;4、 本方法與文獻中報導(dǎo)的其它方法相比，使用廉價易得安息香為原料，條件溫和，易于操作， 反應(yīng)使用少量有機溶劑，相對環(huán)保綠色，對反應(yīng)條件的要求低，適用范圍廣，與已知方法相 比優(yōu)勢明顯，具有潛在廣泛的應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0013] 下面結(jié)合具體實施例進一步說明本發(fā)明的技術(shù)解決方案，將有助于理解本發(fā)明， 但并不限制于本發(fā)明的內(nèi)容。
[0014] 實施例1:二苯乙醇酮和鄰苯二胺制備2，3-二苯基喹喔啉，反應(yīng)式如下：
反應(yīng)管中依次加入CsOH(0.0126g, 15mol%)，鄰苯二胺（0.75mmol, 1.5equiv.) 和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMS0 (1.0mL)為溶劑，加上常壓空氣球，室 溫下（30°C)反應(yīng)24h。
[0015] TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，產(chǎn)物用柱色譜分離提純，分離收率72%。咕匪R(500MHz, CDC13):δ8·20 (dd，J= 3.5Hz,J= 6.5Hz, 2H)， 7.75 (dd，J= 3.5Hz,J= 6.5 Hz, 2H)， 7.55 (d，J= 8.0Hz, 4H)， 7.38-7.32 (m， 6H).13C匪R(125.4MHz, CDCh):δ153.3， 141.1， 139.0， 129.8， 129.7， 129.1， 128.7， 128.1.MS(El):m/ z(%) 282 (96)， 281 (100)， 207 (33)， 179 (34)， 178 (30)， 152 (15)， 151 (15)， 147 (13)， 141 (11)， 140 (15)， 77 (13)， 76 (22)， 73 (39)， 50 (14). 實施例2:二苯乙醇酮和3,4-二氨基甲苯制備6-甲基-2,3-二苯基喹喔啉，反應(yīng)式如下：
反應(yīng)管中依次加入CsOH(0.0126g, 15mol%)，3,4_二氨基甲苯（0.75mmol, 1.5equiv.)和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMS0 (1.0mL)為溶劑，加上常壓 空氣球，室溫下(30°C)反應(yīng)24h。
[0016] TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，產(chǎn)物用柱色譜分離提純，分離收率73%。咕匪R(500MHz, CDCb)：δ8.07 (d,J= 8.5Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d,J= 9.0Hz, 1H), 7.52 (d,J= 8.0Hz, 4H), 7.37-7.31 (m, 6H), 2.61 (s, 3H).13CNMR(125.4MHz, CDC13): 5153.2, 152.5, 141.2, 140.4, 139.6, 139.1, 132.2, 129.8, 129.7, 128.61, 128.58, 128.5, 128.1, 127.9, 21.8.MS(El):m/z(%) 296 (100), 295 (91), 281 (11), 207 (15), 193 (17), 192 (21), 165 (20), 148 (12), 147 (11), 90 (11), 89 (32), 73 (12). 實施例3:二苯乙醇酮和4-氯-1，2-苯二胺制備6-氯-2，3-二苯基喹喔啉，反應(yīng)式如下：
反應(yīng)管中依次加入CsOH(0.0126g，15mol%)，4-氯-1,2-苯二胺（0.75mmol, 1.5equiv.)和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMSO(1.0mL)為溶劑，加上常壓 空氣球，室溫下(30°C)反應(yīng)24h。
[0017] TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，產(chǎn)物用柱色譜分離提純，分離收率70%。咕匪R(500MHz, CDC13)：δ8.17 (d,J= 2.5Hz, 1H), 8.10 (d,J= 9.0Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 4H), 7.39-7.32 (m, 6H).13CNMR(125.4MHz,CDCb)： 5154.2, 153.5, 141.4, 139.6, 138.7, 138.6, 135.6, 130.9, 130.3, 129.8, 129.7, 129.0, 128.9, 128.24, 128.23, 128.0.MS (El):m/z(%) 316 (100), 315 (85), 281 (31), 213 (20), 207 (44), 202 (22), 178 (46), 177 (22), 151 (28), 110 (16), 77 (15), 75 (32), 73 (31). 實施例4:二苯乙醇酮和2，3-二氨基吡啶制備2，3-二苯基吡啶[2，3-b]吡嗪，反應(yīng)式如 下：
反應(yīng)管中依次加入CsOH(0.0126g，15mol%)，2,3_二氨基吡啶（0.75mmol, 1.5equiv.)和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMS0 (1.0mL)為溶劑，加上常壓 空氣球，加熱到70 °C反應(yīng)24h。
[0018] TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，產(chǎn)物用柱色譜分離提純，分離收率78%。咕匪R(500MHz, CDCI3):δ9·14-9·13 (m， 1H)， 8.47 (d，J= 8.0Hz, 1H)， 7.67-7.65 (m， 1H)， 7.60 (d,J= 7.0Hz, 2H), 7.52 (d,J= 7.0Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 6H).13CNMR (125.4MHz,CDCh):δ156.2， 154.6， 153.9， 149.7， 138.4， 138.0， 136.0， 132.8， 130.1, 129.7, 129.3, 129.2, 128.3, 128.0, 125.1.MS(El):m/z(%) 283 (100), 282 (86), 281 (12), 207 (19), 180 (29), 179 (45), 141 (13), 103 (16), 77 (23), 76 (14), 73 (13). 實施例5:二苯乙醇酮和3，4-二氨基吡啶制備3，4-二苯基吡啶[3，4-b]吡嗪，反應(yīng)式如 下：
反應(yīng)管中依次加入CsOH(0.0126g，15mol%)，3,4-二氨基吡啶（0.75mmol, 1.5equiv.)和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMSO(1.0mL)為溶劑，加上常壓 空氣球，加熱到70 °C反應(yīng)24h。
[0019] TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，產(chǎn)物用柱色譜分離提純，分離收率74%。咕匪R(500MHz, CDC13):δ9.59 (s, 1H), 8.80 (d,J= 6.0Hz, 1H), 7.97 (d,J= 6.0Hz, 1H), 7.54-7.51 (m， 4H), 7.4卜7.36 (m， 2H), 7.35-7.32 (m， 4H).13CNMR(125.4MHz, CDC13): 5157.8, 155.2, 154.4, 147.2, 143.5, 138.2, 136.2, 129.8, 129.7, 129.6, 129.3, 128.3, 121.2.MS(El):m/z(%) 283 (100), 282 (68), 180 (28), 179 (38), 153 (12), 141 (11), 103 (25), 77 (13), 76 (12), 50 (19). 實施例6:二苯乙醇酮和乙二胺制備2，3-聯(lián)苯基吡嗪，反應(yīng)式如下：
反應(yīng)管中依次加入CsOH(0.0126g, 15mol%)，乙二胺（0.75mmol, 1.5equiv.)和 二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMSO(1.0mL)為溶劑，加上常壓空氣球，加熱 到90 °C反應(yīng)24h。
[0020] TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，產(chǎn)物用柱色譜分離提純，分離收率65%。咕匪R(500MHz, CDC