餅放入干燥箱，60°C± 5°C干燥4h，得類白色固體，S卩TFTB-2。
[0037] (2)TFTB_3鹽酸鹽的制備
[0038] 將TFTB-2、乙酸銨、乙醇加入反應瓶中，開啟攪拌，通N2保護，室溫攪拌0.5h，加入 Pd(OH) 2/C，繼續(xù)攪拌0.5h，停止通N2，通入H2，室溫攪拌0.5h，升溫至60~65°C，保溫反應5h， 降至室溫，停止通H2,抽濾，濾餅用乙醇洗滌兩次，合并濾液。將濾液加入5L反應瓶中，75~ 80°C減壓蒸餾，蒸至無液體流出，加入二氯甲烷、活性炭，回流0.5h，降至室溫，攪拌0.5h，抽 濾，濾餅用二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾液。將濾液加入5L反應瓶中，減壓蒸餾，蒸至無液體流 出，加入乙醇，攪拌，反應瓶中物料全溶后，降溫至0~5°C，緩慢滴加鹽酸乙醇，滴加完畢，繼 續(xù)保溫結(jié)晶5小時，抽濾，乙醇洗滌反應瓶，洗液同時洗滌濾餅，抽濾。將濕品放入干燥箱中， 80°C± 5°C干燥4h，得類白色固體TFTB-3鹽酸鹽。
[0039] (3)枸櫞酸托法替布的制備
[0040]將TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺、乙酸乙酯，加入反應瓶中，開啟攪拌，使其充分分散，加 入DCC、DMAP，升溫至25~30°C，攪拌0.5h。每5min加入氰乙酸，控溫25~30°C。加料完畢繼續(xù) 反應5h。取樣HPLC檢測，至反應液中TFTB-2的含量相對托法替布<0.5 %，即為反應結(jié)束，否 則繼續(xù)反應，至反應結(jié)束。液相檢測條件為:色譜柱:CosmosilC184.6X150mm5um，流動相： A:0.2%高氯酸、B:0.2%高氯酸-乙腈=30:70,波長:210nm，流速：1 .Oml/min，柱溫:室溫。 加入一水合枸櫞酸、水346g，攪拌lh，過濾。將濾餅轉(zhuǎn)入反應瓶中，加入水、正丁醇，升溫至 10 0 °C回流3 0miη，8 0~9 0 °C熱過濾，濾液冰浴降至10~2 0 °C，加入一水合枸櫞酸，攪拌 30min，過濾。將濕品放入干燥箱中，控溫90°C± 5°C干燥4h，得類白色固體枸櫞酸托法替布。 [0041 ] (4)精制
[0042]將枸櫞酸托法替布、水、正丁醇，加入10L反應瓶中，攪拌，升溫至100°C回流30min， 80~90°C熱過濾，濾液冰浴降溫至10-20°C，保溫攪拌30min，抽濾，濾餅放入干燥箱，控溫90 °C± 5°C干燥4h，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替布。
[0043] (5)重精制
[0044]將枸櫞酸托法替布、水、正丁醇，加入10L反應瓶中，攪拌，升溫至100°C回流30min， 80~90°C熱過濾，濾液冰浴降溫至10-20°C，保溫攪拌30min，抽濾，濾餅放入干燥箱，控溫90 °C± 5°C干燥4h，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替布。
[0045] 步驟(2)中的鹽酸乙醇是指將HC1氣體和無水乙醇混合所得的混合物，溶質(zhì)是HC1， 溶劑是乙醇。
[0046]綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0047] (1)本步反應由TFTB-3鹽酸鹽直接制備生成產(chǎn)品，而不是先脫鹽再反應;反應完畢 后，直接加入一水合枸櫞酸，生成檸檬酸TFTB，采用"一鍋法"制備成品，減少反應過程中物 料分離、精制、干燥等工序。
[0048] (2)TFTB-3鹽酸鹽的制備為TFTB-2,通過氫氧化鈀碳的催化氫化，脫除N-保護基芐 基。添加乙酸銨作為氫的供體，同時因乙酸銨有緩沖鹽的作用，在反應中可在供氫的同時還 有維持反應液pH穩(wěn)定從而減少生成雜質(zhì)的效果。反應完畢后，采用鹽酸乙醇結(jié)晶，得到的產(chǎn) 品為TFTB-3鹽酸鹽，目前沒有使用鹽酸鹽直接制備TFTB的工藝報道。
[0049] (3)TFTB-2的制備由TFTB-1通過脫去N-的保護基對甲苯磺?；傻?。對甲苯磺 ?；某Ｓ妹摮龡l件為氫溴酸，硫酸等酸性條件，我們創(chuàng)新性的采用氫氧化鈉水溶液作為TFTB-1的N-的保護基對甲苯磺?；拿摮齽?，效果顯著。創(chuàng)新點為脫除的對甲苯磺酰基與 氫氧化鈉生成易溶于水的對甲苯磺酸鈉，容易在后處理過程中被徹底除去，以保證TFTB-2 中不殘留對甲苯磺酸，已發(fā)現(xiàn)殘留的對甲苯磺酸對下一步反應的催化劑會產(chǎn)生毒害(能夠 使氫氧化鈀碳中毒導致催化劑失活）。
【具體實施方式】
[0050]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明。
[0051] 實施例1
[0052] -種枸櫞酸托法替布的合成方法，包括以下步驟：
[0053] (1)TFTB_2 的制備
[0054]將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇、水，加入20L反應瓶中，加熱至70°C，保溫反應3小時;反 應結(jié)束，80~90°C減壓蒸餾至無液體流出，加入純化水，繼續(xù)攪拌，冷卻至室溫，加入二氯甲 烷萃取一次，水層再用二氯甲烷萃取一次，合并有機層，用純化水洗滌有機層一次，有機層 用無水硫酸鈉攪拌干燥2h。過濾，濾液蒸干，加入丙酮，回流30min，降溫至10°C，過濾，濾餅 放入干燥箱，60°C± 5°C干燥4h，得類白色固體，S卩TFTB-2264g，收率85 %。步驟（1)中各原料 的投料量見表1。
[0055]表1步驟(1)中各原料的投料量
[0056]
[0057] (2)TFTB_3鹽酸鹽的制備
[0058] 將TFTB-2、乙酸銨、乙醇加入5L反應瓶中，開啟攪拌，通N2保護，室溫攪拌0.5h，加 入Pd(0H)2/C，繼續(xù)攪拌0.5h，停止通N2，通入H2，室溫攪拌0.5h，升溫至65°C，保溫反應5h，降 至室溫，停止通H2，抽濾，濾餅用乙醇洗滌兩次，合并濾液。將濾液加入5L反應瓶中，75~80 °〇減壓蒸餾，蒸至無液體流出，加入二氯甲烷、活性炭，回流0.5h，降至室溫，攪拌0.5h，抽 濾，濾餅用二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾液。將濾液加入5L反應瓶中，減壓蒸餾，蒸至無液體流 出，加入乙醇，攪拌，反應瓶中物料全溶后，降溫至5°C，緩慢滴加鹽酸乙醇，滴加完畢，繼續(xù) 保溫結(jié)晶5小時，抽濾，乙醇洗滌反應瓶，洗液同時洗滌濾餅，抽濾。將濕品放入干燥箱中，80 °C± 5°C干燥4h，得類白色固體TFTB-3鹽酸鹽234g，收率83.8 %。步驟(2)中各原料的投料量 見表2。
[0059]表2步驟(2)中各原料的投料量
[0060]
[0061] (3)枸櫞酸托法替布的制備
[0062]將TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺、乙酸乙酯，加入5L反應瓶中，開啟攪拌，使其充分分散， 加入DCC、DMAP，升溫至25~30°C，攪拌0.5h。每5min加入氰乙酸，控溫30°C。加料完畢繼續(xù)反 應5h。取樣HPLC檢測，至反應液中TFTB-2的含量相對托法替布<0.5 %，即為反應結(jié)束，否則 繼續(xù)反應，至反應結(jié)束。液相檢測條件為:色譜柱:Cosmosi1C184.6X150mm5um，流動相:A: 0.2 %高氯酸、B: 0.2 %高氯酸-乙腈=30:70，波長:210nm，流速：1.Oml/min，柱溫:室溫。加 入一水合枸櫞酸、水346g，攪拌lh，過濾。將濾餅轉(zhuǎn)入反應瓶中，加入水、正丁醇，升溫至100 °C回流30min，90°C熱過濾，濾液冰浴降至20°C，加入一水合枸橡酸，攪拌30min，過濾。將濕 品放入干燥箱中，控溫90°C± 5°C干燥4h，得類白色固體枸櫞酸托法替布300g，收率90 %。步 驟(3)中各原料的投料量見表3。
[0063]表3步驟(3)中各原料的投料量
[0064] L0066J(4)精制
[0067] 將枸櫞酸托法替布300g、水6000g、正丁醇480g，加入10L反應瓶中，攪拌，升溫至 l〇〇°C回流30min，80°C熱過濾，濾液冰浴降溫至10°C，保溫攪拌30min，抽濾，濾餅放入干燥 箱，控溫90°C± 5°C干燥4h，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替布254g，收率85%。
[0068] (5)重精制
[0069]將枸櫞酸托法替布254g、水5080g、正丁醇408g，加入10L反應瓶中，攪拌，升溫至l〇〇°C回流30min，80°C熱過濾，濾液冰浴降溫至10°C，保溫攪拌30min，抽濾，濾餅放入干燥 箱，控溫90°C± 5°C干燥4h，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替布204g，收率85%。
[0070]實施例2
[0071] -種枸櫞酸托法替布的合成方法，包括以