制備嗎啡喃-6-酮化合物的方法
【專利說明】制備嗎啡喃-6-酮化合物的方法
[0001] 本發(fā)明涉及合成具有改進(jìn)的雜質(zhì)分布的嗎啡喃-6-酮化合物，特別是去甲羥基嗎 啡酮及其鹽的方法。
[0002] Findlay等人（Journal of the American Chemical 3〇(^6七丫，1951，73,4001)描 述了可待因酮到8-羥基二氫可待因酮的酸催化轉(zhuǎn)化。
[0003] 醫(yī)藥工業(yè)中最近的關(guān)注是制備活性藥物成分(API)，其不含或基本上不含潛在的 基因毒性雜質(zhì)(PGI)。含有α，β_不飽和酮結(jié)構(gòu)部分的化合物已經(jīng)被確定為是潛在的基因毒 素，其需要受到控制。到半合成阿片生物堿API的路線經(jīng)常包括中間體化合物，其含有α，β_ 不飽和酮(ABUK)。作為中間體，這些化合物不具有治療益處，并且有爭議的是它們作為雜質(zhì) 存在于API中增加了患者的危險水平。同樣，非常關(guān)注的是盡可能地降低API中的ABUK水平。
[0004]
[0005] 已經(jīng)開發(fā)了改進(jìn)的方法，其克服了與現(xiàn)有技術(shù)的方法有關(guān)的缺點(diǎn)。本發(fā)明的方法 適于大規(guī)?；蚬I(yè)制造嗎啡喃-6-酮化合物，例如去甲羥基嗎啡酮及其鹽。
[0006] 所以，在第一方面中，本發(fā)明提供了一種制備式(3)的化合物的方法，該方法包括 步驟：
[0007] (a)提供包含式(1)的化合物和作為雜質(zhì)的式(2)的化合物的酸性水溶液;和
[0008] (b)處理步驟(a)的酸性水溶液，以使得式（2)的化合物脫水來形成式（1)的化合 物，并且將式(1)的化合物還原來形成式(3)的化合物的酸性水溶液，
[0009]
[0010]其中：
[0011] 步驟(b)的處理在大于環(huán)境溫度的一種或多種溫度，在氫化催化劑和氫氣存在下 進(jìn)行;和
[0012] 其中，對于式（1)、（2)和(3)的化合物：
[0013] 1瓜是-〇!1，1?2 是-OH 和 R3 是-Η;或者
[0014] ii )辦是-0〇13，R2 是-Η 和 R3 是-CH3;或者
[0015] 丨^)1?1是-〇!1，1?2是-!1和1?3是-〇13;或者
[0016] 1￥)1^是-0〇13，1?2是-!1和1?3是-!1 ;或者
[0017] ￥)辦是-0!1，1?2 是-H 和 R3 是-H;或者
[0018] vi)Ri 是-〇CH3，R2 是-OH 和 R3 是-H。
[0019] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，對于化合物⑴、⑵和⑶，辦是-〇山1?2是-〇!1和1?3是-!1。
[0020] 化合物(1)、（2)和(3)的化學(xué)名稱在下面給出：
[0021]
[0022]在步驟(a)中，該方法包括提供包含式（1)的化合物和作為雜質(zhì)的式(2)的化合物 的酸性水溶液。
[0023] 式（1)的化合物可以通過已知的方法來制備。例如，去甲-14-羥基嗎啡酮和去甲-14-羥基可待因酮可以通過W02005/028483(屬于GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd和 Johnson Matthey PLC)中所述的方法，分別由東罌粟堿和蒂巴因開始來制備。
[0024]化合物(2)是雜質(zhì)。"雜質(zhì)"表示不希望存在的，并且通常以少量存在的化合物。雜 質(zhì)可以存在于起始材料中，在反應(yīng)過程中產(chǎn)生和/或存在于產(chǎn)物中。不希望受限于理論，本 發(fā)明人相信化合物（2)可能源自兩種來源：首先，它可能在化合物（1)合成過程中形成。其 次，據(jù)信在含水酸性條件下，在化合物（1)和(2)之間存在著平衡。這意味著當(dāng)將化合物（1) 用酸水溶液處理時，化合物(2)可以由化合物（1)形成：
[0025]-R3
[0026] 化合物（2)在C-8處含有羥基取代基，和同樣可以包含8α-異構(gòu)體、8β_異構(gòu)體或其 組合。
[0027:
[0028] 該酸水溶液可以由水和選自以下的酸來制備：乙酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、 鹽酸和氫溴酸。在一個實(shí)施方案中，該酸是乙酸。在另一實(shí)施方案中，該酸是磷酸。在又一實(shí) 施方案中，該酸是鹽酸。
[0029] 可以使用任何適合的水:酸的體積比。例如，水:酸的體積比可以是約100 :0.01-約 0.01:100,例如約100:1-約1:100。在一個實(shí)施方案中，水:酸的體積比是約40:1-約60:1。 [0030]對于水和/或酸的量沒有特別限制，只要存在充足的水和/或酸來充分溶解化合物 (1)(和化合物(2))，并且水和/或酸不對反應(yīng)產(chǎn)生明顯不利的影響即可。當(dāng)計算待用的水的 總量時，可以考慮存在于催化劑和/或化合物（1)(其也可以潮濕地使用）中的水的量。當(dāng)計 算待用水的總量時，還可以考慮存在于酸中的水的量。
[0031] 化合物（1):酸的重量比可以是約0·01:200g/g-約200:0· 1 g/g，例如約100:1。化合 物（1):水之比可以是約20:0.005-約0.005: 20,例如約0.75 :15-約15:0.75g/g，例如約1: 10-約1:15g/g〇
[0032 ]化合物（1)(和化合物(2))基本上溶解在水和酸中?；衔铮?)的溶解可以通過使 用輔助手段例如攪拌和/或超聲波來促進(jìn)。
[0033]初始反應(yīng)混合物的pH可以是任何適合的pH，其不對反應(yīng)的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利的影 響。在一個實(shí)施方案中，初始反應(yīng)混合物的pH可以是約2 1.0-約〈7.0。在一些實(shí)施方案中， pH可以2約1.5。在一些實(shí)施方案中，pH可以2約2.0。在一些實(shí)施方案中，pH可以 < 約6.5。 在一些實(shí)施方案中，pH可以《約6.0。在一些實(shí)施方案中，pH可以《約5.5。在一個實(shí)施方案 中，初始反應(yīng)混合物的pH可以是約2 2.0-約< 5.0。反應(yīng)混合物的pH可以在反應(yīng)過程中增 加，并且如果需要，pH可以通過添加另外的酸或酸/水的溶液來降低。
[0034]化合物（1)的主要部分作為將它作為起始材料裝入而存在。但是，小比例的化合物 (1)可以通過對作為雜質(zhì)存在于起始材料中的化合物(2)脫水而產(chǎn)生?？蛇x地或另外地，化 合物（1)可以如下來產(chǎn)生:水合小比例的化合物（1)來形成化合物(2)，隨后脫水化合物(2) 以重新形成化合物（1)。在步驟(b)中，處理步驟(a)的酸性水溶液，以使得式(2)的化合物脫 水來形成式（1)的化合物，并且式（1)的化合物還原來形成式(3)的化合物的酸性水溶液。令 人期望的是在化合物(3)的制備中使化合物(2)的含量最小化，這是因為如果允許它保留， 則可能發(fā)生被稱作"ABUK再生長"的現(xiàn)象。即，當(dāng)在化合物(3)的制備過程中化合物(3)經(jīng)歷 通常用于工業(yè)中的某些條件時，化合物(3)中的化合物（1)的含量可能增加。這些條件包括 增加化合物（3)的酸性溶液的pH以將它從溶液沉淀出來，和/或干燥這樣形成的游離生物 堿。但是，在本發(fā)明的情況中，該方是在強(qiáng)制條件下進(jìn)行，以使得化合物（2)脫水成化合物 (1)?；衔铮?)然后通過在氫化催化劑和氫氣存在下氫化化合物（1)而化學(xué)還原，來形成化 合物(3)。所以，在本發(fā)明中，產(chǎn)物（即式(3)的化合物)表現(xiàn)出更大的抗ABUK再生長性。ABUK 再生長可以通過將化合物(3)的樣品在80°C加熱一整夜以迫使ABUK生長來進(jìn)行評價。這被 稱作"壓力測試"。所以，壓力測試是一種用于評價化合物(3)的樣品經(jīng)歷ABUK再生長的傾向 的方法。
[0035] "環(huán)境溫度"表示30°C或更低，例如0°C_30°C，例如10°C_30°C的溫度。但是，在本發(fā) 明的方法中，氫化在大于環(huán)境溫度的一種或多種溫度進(jìn)行，即大于30°C和低于反應(yīng)混合物 的沸點(diǎn)。反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)會根據(jù)氫化反應(yīng)進(jìn)行的壓力而變化。在一個實(shí)施方案中，氫化可 以在2約75°C_ <約100°C的一種或多種溫度進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，氫化在2約76°C的 一種或多種溫度進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，氫化在2約77°C的一種或多種溫度進(jìn)行。在一些 實(shí)施方案中，氫化在 < 約95°C的一種或多種溫度進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，氫化在 < 約90°C 的一種或多種溫度進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，氫化在 < 約85°C的一種或多種溫度進(jìn)行。在一 個優(yōu)選的實(shí)施方案中，氫化在2約77°C_約< 85°C的一種或多種溫度，例如約80±2°C進(jìn)行。
[0036] 在氫化反應(yīng)開始前，反應(yīng)混合物通常加熱到一定溫度。將反應(yīng)混合物加熱到一定 溫度可以通過用一個或多個氮?dú)?真空循環(huán)(例如1、2、3或4個循環(huán)），任選地隨后一個或多 個氫氣/真空循環(huán)(例如1、2或3個循環(huán)）吹掃反應(yīng)容器來進(jìn)行。在凈化循環(huán)中氫氣的使用可 以小規(guī)模使用。但是，在更大的或真正的工業(yè)規(guī)模上，通常不進(jìn)行氫氣/真空循環(huán)。在吹掃過 程中，反應(yīng)混合物可以攪拌以促進(jìn)除去溶解的氧氣。在最后的吹掃循環(huán)之后，容器可以置于 真空下，并且攪拌(通過攪動或搖動），同時加熱容器。一旦反應(yīng)混合物達(dá)到所需溫度，則氫 化反應(yīng)可以通過將反應(yīng)混合物暴露于氫氣而開始。
[0037] 氫化催化劑可以是非均相或均相催化劑，優(yōu)選非均相催化劑。催化劑(無論非均相 還是均相)應(yīng)當(dāng)經(jīng)選擇以使得該催化劑優(yōu)先還原C-7和C-8處的雙鍵，而非還原C-6處的C = 0 鍵(參見圖1)。在一個實(shí)施方案中，非均相催化劑是非均相鉑族金屬(PGM