混合物中添加470g MeOH，將所述混合物回暖至30°C。添加7.5g氫氧化鈉(50 %，0.094mol)，將所述反應(yīng)混合物 攪拌10小時(shí)(pH 12.9)。然后添加17(^式11化合物的甲苯溶液（17.5%匕《.，0.051111〇1)，繼 續(xù)攪拌4小時(shí)。在冷卻至22°C后，將所述混合物過濾并在0°C下用MeOH(每次30mL)洗滌2次。 在100°C下真空干燥后，獲得41.8g式III化合物(純度91.8%，0.084111〇1，89%產(chǎn)率）。
[0066]實(shí)施例3(第一操作）：
[0067]將60g式III化合物（純度95%，0.12mol)懸浮于 150g DMAC(純度 100%，1.72mol) 中，將所述溶液冷卻至_3°C。在20分鐘內(nèi)添加40g環(huán)丙烷甲酰氯(純度98%，0.37mol)，保持 溫度低于〇°C。將所述反應(yīng)混合物在0°C下攪拌43小時(shí)，然后在15°C(pH 7.1)下添加至232g 碳酸鈉水溶液(于水中10%b.w.，0·03mo 1)和850g乙苯(8.02mo 1)的混合物中。用15g DMAC 沖洗所述反應(yīng)容器。在70°C下相分離之后，相繼用如下物質(zhì)洗滌有機(jī)相：稀磷酸水溶液 (0.1M，180mL，pH 3.2-2.3)三次和水（180mL，pH 2.8)-次。真空濃縮（70°C，90毫巴）有機(jī) 相，得到18%b.w.的式I化合物溶液。將所述溶液加熱至55°C，用式I化合物種晶，以5K/h冷 卻至0°C。濾出所得固體，并用乙苯（50mL)洗滌，獲得205g母液1和44g乙苯潤(rùn)濕的固體。將 44g乙苯潤(rùn)濕的固體懸浮于88mL乙酸乙酯中，經(jīng)2小時(shí)加熱至70°C，隨后以1 OK/h冷卻至20 °C。由此使式I化合物結(jié)晶。濾出晶體，用50mL乙酸乙酯洗滌(82g母液2)并真空干燥，由此獲 得31.5g式I化合物(97%純度，0.05mol，41%產(chǎn)率）。
[0068]實(shí)施例4:通過聯(lián)合皂化回收式III化合物
[0069]將82g實(shí)施例3的母液2在80°C(200毫巴-20毫巴）下蒸發(fā)至干。向所得殘留物中添 加205g母液1，將所得混合物在40毫巴和65°C下濃縮至80g。用720g MeOH稀釋由此獲得的溶 液，獲得包含55mmol式I化合物和衍生物的溶液。將所述溶液回暖至30°C，添加5g氫氧化鈉 (50%，62.5mmol) (pH 12.2)，將所得混合物攪拌24小時(shí)。然后相繼添加300g式II化合物的 乙苯溶液(22.4%b.w.，ll5mmo 1)，和6g氫氧化鈉水溶液(50%b.w.，75.Ommo 1)。在3小時(shí)后， 將反應(yīng)混合物冷卻至22°C。濾出沉淀，用MeOH(每次60mL)洗滌兩次。將所述固體在25毫巴和 100°C下干燥，獲得73g式III化合物(94.4%純度，151_〇1，88%產(chǎn)率）。
[0070] 實(shí)施例5:通過使用實(shí)施例4的回收物質(zhì)制備式I化合物
[0071] 將60g在實(shí)施例4中獲得的式III化合物(純度94.4%，0.12mo 1)懸浮于150g DMAC (純度100%，1.72mol)中，將所述懸浮液冷卻至-3°c。在20分鐘內(nèi)添加40g環(huán)丙烷甲酰氯(純 度98%，0.37!11 〇1)，保持溫度低于0°0。將所述反應(yīng)混合物在0°0下攪拌41小時(shí)，然后在15°〇 (pH 7)下添加至232g碳酸鈉(于水中10%b.w.，0.03mol)和852g乙苯（100%，8.02mol)的混 合物中。用15gDMAC沖洗所述容器。在70°C下相分離之后，相繼用如下物質(zhì)洗滌有機(jī)相:稀磷 酸水溶液(〇.謂，18〇1^，？!12.8-2.3)三次和水（18〇1^，？!12.9)-次。真空濃縮(70°(3,90毫 巴)有機(jī)相，得到18%b.w.的式I化合物溶液。將所述溶液加熱至55°C，用式I化合物種晶，以 5K/h冷卻至0°C。濾出所得固體，用乙苯(50mL)洗滌，獲得211 g母液1和44g乙苯潤(rùn)濕的固體。 將44g乙苯潤(rùn)濕的固體懸浮于88mL乙酸乙酯中，經(jīng)2小時(shí)加熱至70°C，隨后以10K/h冷卻至20 °C。由此使式I化合物結(jié)晶。濾出晶體，用50mL乙酸乙酯洗滌(82g母液2)并真空干燥，由此獲 得29.5g式I化合物(98%純度，0.05mol，41%產(chǎn)率）。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式I啶南平化合物的方法：所述方法包括如下步驟： i) 使式Π 的啶南平化合物堿水解，從而獲得式III的啶南平化合物：ii) 使在步驟i)中獲得的式ΠΙ啶南平化合物與環(huán)丙烷甲酰氯反應(yīng)，從而獲得包含式I 啶南平化合物的粗產(chǎn)物； i i i)使步驟i i)的粗產(chǎn)物結(jié)晶，從而獲得結(jié)晶的式I啶南平化合物和母液;和 iv)將所述母液或其含啶南平化合物的級(jí)分再循環(huán)至步驟i)的堿水解中。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟ii)在式III化合物于選自N-甲基吡咯烷酮和二甲 基乙酰胺的極性非質(zhì)子溶劑的溶液或懸浮液中進(jìn)行。3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中極性非質(zhì)子溶劑與化合物III的重量比為6:1-1:1，特別 為4:1-2:1。4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中用酸性含水萃取劑對(duì)步驟ii)的反應(yīng)混合 物進(jìn)行含水萃取。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)步驟ii)的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，包括 中和所述反應(yīng)混合物，和隨后用酸性含水萃取劑進(jìn)行含水萃取。6. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述酸性含水萃取劑包含磷酸。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中粗產(chǎn)物的結(jié)晶由粗產(chǎn)物于至少一種有機(jī)溶 劑中的溶液實(shí)現(xiàn)，所述溶劑包含基于溶劑總量為至少50%的至少一種選自芳族烴溶劑、乙 酸&-(： 4烷基酯及其混合物的非質(zhì)子溶劑。8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中式II的啶南平化合物與再循環(huán)至步驟i)的 堿水解中的母液或含啶南平化合物的級(jí)分的相對(duì)量為使得再循環(huán)的啶南平化合物與新鮮 式Π 啶南平的摩爾比為1:5-5:1，特別為1:3-3:1。9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟i)中的水解通過使式II化合物與選自 堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物，堿金屬(^-〇4醇鹽和堿土金屬心^*醇鹽，特別是選自 氫氧化鈉和甲醇鈉的堿在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物中反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述有機(jī)溶劑包含至少一種C1-C4鏈烷醇，尤其是甲醇。11. 根據(jù)權(quán)利要求9或11的方法，其中所述有機(jī)溶劑包含基于有機(jī)溶劑總量為至少90 % 的至少一種烷基芳族烴溶劑，尤其是甲苯和/或乙苯與至少一種C1-C4鏈烷醇，尤其是甲醇的 混合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備式(I)啶南平化合物的方法，所述方法包括如下步驟：i)使下式的啶南平化合物(啶南平A)水解以獲得1,7,11-三脫乙酰基啶南平A；ii)使在步驟i)中獲得的1,7,11-三脫乙酰基啶南平A與環(huán)丙烷甲酰氯反應(yīng)，從而獲得包含式(I)啶南平化合物的粗產(chǎn)物；iii)使步驟ii)的粗產(chǎn)物結(jié)晶，從而獲得結(jié)晶的式(I)啶南平化合物和母液；和iv)將所述母液或其含啶南平化合物的級(jí)分再循環(huán)至步驟i)的堿水解中。
【IPC分類】A01N43/90, C07D493/04
【公開號(hào)】CN105452256
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480012962
【發(fā)明人】M·魏因加藤, W·雷切特, R·胡克, T·凱爾丁, C·科拉迪恩, A·普萊特施, M·埃雷斯曼, H·施羅德
【申請(qǐng)人】巴斯夫歐洲公司
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2014年1月15日
【公告號(hào)】CA2898115A1, EP2945949A1, US20160046644, WO2014111398A1