一種立達(dá)霉中代謝產(chǎn)物6的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種立達(dá)霉中代謝產(chǎn)物的合成方法，具體涉 及一種對(duì)立達(dá)霉中代謝產(chǎn)物6:N- (2，6-二甲苯基)-N-(羥乙?；?丙氨酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 立達(dá)霉(Ridomil)為F.Scwinn于1977年首先報(bào)導(dǎo)的新型高效內(nèi)吸殺菌劑，又名甲 霜靈，其性能較穩(wěn)定，對(duì)pH的適應(yīng)范圍廣泛（1.0~9.0)，對(duì)高溫度和強(qiáng)光耐受性好。作為一 種新型高效內(nèi)吸殺菌劑，其作用機(jī)理是通過(guò)作用于菌絲體、孢子的細(xì)胞壁，以使其選擇通透 性，影響水霉菌對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用，使菌絲體細(xì)胞死亡、孢子失去萌發(fā)力，阻斷其生活 史，現(xiàn)有研究證明它對(duì)魚(yú)體和魚(yú)卵的水霉病具有良好的防治效果，如復(fù)方立達(dá)霉粉一一"美 婦"的潑灑濃度為5~10g/m3、浸浴濃度為20g/m3時(shí)，可有效地防治魚(yú)卵、魚(yú)苗和成魚(yú)的水霉 病。
[0003] 目前，國(guó)內(nèi)主要使用的含立達(dá)霉的劑型有35 %拌種劑、25 %可濕性粉劑、5 %顆粒 劑和25 %乳油，常見(jiàn)混劑有58%甲霜靈?錳鋅可濕性粉劑（立達(dá)霉+代森錳鋅）、60 %甲霜 靈?錳鋅可濕性粉劑、72%甲霜靈?錳鋅可濕性粉劑等。
[0004] 2002年農(nóng)藥殘留聯(lián)席會(huì)議(JMPR)建立了立達(dá)霉的毒理學(xué)，并確立了立達(dá)霉的每日 容許攝入量(ADI)。同時(shí)，經(jīng)研究表明，立達(dá)霉在動(dòng)物體內(nèi)代謝主要有16種代謝產(chǎn)物，其中， 根據(jù)在不同動(dòng)物中檢測(cè)出的含量，較多的（>〇.lmg/kg)的代謝產(chǎn)物為代謝物6、8、12、16。而 其中，代謝物6為N-(2,6-二甲苯基)-N-(羥乙酰基)丙氨酸，目前國(guó)內(nèi)外尚未有合成獲得該 種立達(dá)霉主要代謝產(chǎn)物的相關(guān)研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種立達(dá)霉中代謝產(chǎn)物6 的合成方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中缺乏合成立達(dá)霉中代謝產(chǎn)物6的方法的問(wèn)題。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明第一方面提供一種立達(dá)霉中代謝產(chǎn)物6 的合成方法，包括以下步驟：
[0007] 1)取立達(dá)霉（I)為原料，溶于有機(jī)溶劑中，降溫后加入催化劑，再升溫后反應(yīng)，得到 化合物（Π);
[0008] 2)將化合物（Π)再溶于有機(jī)溶劑中，降溫后加入堿液，再升溫后反應(yīng)，得到代謝產(chǎn) 物 6(m);
[0009] 步驟1)和步驟2)的反應(yīng)路線(xiàn)如下：
[0010]
[0011] 其中：所述立達(dá)霉⑴為N-(2,6-二甲苯基)-2-甲氧基乙醛基異丙基甲酯胺;所述 化合物（Π)為N-(2，6-二甲苯基)-(2-羥酰基)異丙基甲酯胺;所述代謝產(chǎn)物6(ΙΠ)為N-(2， 6-二甲苯基)-N-(羥乙?；?丙氨酸。
[0012] 優(yōu)選地，步驟1)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯中 的任意一種。更優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷(DCM)。
[0013] 優(yōu)選地，步驟1)中，所述催化劑選自三溴化硼、三氯化鋁，吡啶鹽酸鹽、氫溴酸與醋 酸混合水溶液中的任意一種。更優(yōu)選地，所述催化劑為三溴化硼。
[0014] 優(yōu)選地，步驟1)中，所述立達(dá)霉加入的摩爾數(shù)與有機(jī)溶劑加入的體積之比為1:5-20(mmol/ml)〇
[0015] 更優(yōu)選地，所述立達(dá)霉加入的摩爾數(shù)與有機(jī)溶劑加入的體積之比為l:5(mmol/ ml) 〇
[0016] 優(yōu)選地，步驟1)中，所述催化劑根據(jù)需要加入。
[0017] 更優(yōu)選地，所述催化劑與立達(dá)霉加入的摩爾比為1-2:1。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述催化 劑與立達(dá)霉加入的摩爾比為1.5:1。
[0018] 優(yōu)選地，步驟1)中，所述降溫采用干冰和丙酮的混合物冷卻。所述降溫在杜瓦瓶中 進(jìn)行。
[0019] 優(yōu)選地，步驟1)中，所述降溫后的溫度為-78至0°C。更優(yōu)選地，所述降溫后的溫度 為-40〇C〇
[0020] 優(yōu)選地，步驟1)中，所述升溫后的溫度為室溫。更優(yōu)選地，所述室溫為25°C。所述升 溫干冰和丙酮的混合物在杜瓦瓶中冷卻到一定溫度后隨著干冰的揮發(fā)而自然、緩慢升高溫 度。
[0021] 優(yōu)選地，步驟1)中，所述升溫后反應(yīng)時(shí)間為l-24h。更優(yōu)選地，所述升溫后反應(yīng)時(shí)間 為5h。
[0022] 優(yōu)選地，所述步驟1)中反應(yīng)通過(guò)薄層色譜法(TLC)確定反應(yīng)終點(diǎn)。
[0023] 更優(yōu)選地，所述薄層色譜法(TLC)通過(guò)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的檢測(cè)來(lái)確定反應(yīng)終點(diǎn)。
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述TLC的檢測(cè)條件為采用體積比為1:1(V:V)的二氯甲烷與石油 醚作為顯色劑，在紫外光照射的檢視下使反應(yīng)產(chǎn)物的點(diǎn)樣消失為反應(yīng)終點(diǎn)。
[0025] 優(yōu)選地，所述步驟1)中反應(yīng)完畢后還要對(duì)化合物（Π)進(jìn)行純化，包括如下步驟：
[0026] A)加入堿液調(diào)節(jié)化合物（Π)的pH值到中性(S卩pH=7);
[0027]更優(yōu)選地，所述堿液為堿的飽和溶液。
[0028] 更優(yōu)選地，所述堿液中的堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，三乙胺中的 任意一種。最優(yōu)選地，所述堿為碳酸氫鈉。
[0029] B)再加入有機(jī)溶劑振蕩分層，形成水相和有機(jī)相后分離；
[0030] 更優(yōu)選地，所述分層在分液漏斗中進(jìn)行。所述化合物（Π)溶解在有機(jī)相中。
[0031] C)取水相采用有機(jī)溶劑進(jìn)行多次萃取后，收集有機(jī)萃取物與所述有機(jī)相合并，并 去除水相；
[0032] 更優(yōu)選地，所述水相采用有機(jī)溶劑的萃取次數(shù)為2-4次。
[0033] D)取步驟C)中合并后的有機(jī)相洗滌、干燥、脫色，放置過(guò)夜，過(guò)濾，即得純化后的化 合物（Π)。
[0034] 更優(yōu)選地，所述合并后的有機(jī)相要采用水進(jìn)行多次洗滌。所述洗滌用于去除有機(jī) 相中溶于水的雜質(zhì)。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述洗滌次數(shù)為2-3次。
[0035] 更優(yōu)選地，所述有機(jī)相干燥是將有機(jī)相與干燥劑在室溫下攪拌干燥。
[0036] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述干燥劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸 鎂中的任意一種。最優(yōu)選地，所述干燥劑為無(wú)水硫酸鈉。
[0037] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述干燥劑加入的質(zhì)量與步驟1)中溶解立達(dá)霉所需有機(jī)溶劑加入 的體積之比為〇 · 03-0 · 1:1 (g/ml)。
[0038] 最優(yōu)選地，所述干燥劑加入的質(zhì)量與步驟1)中溶解立達(dá)霉所需有機(jī)溶劑加入的體 積之比為0.05:1 (g/ml)。
[0039] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述攪拌干燥時(shí)間為1.5-2.5小時(shí)。最優(yōu)選地，所述攪拌干燥時(shí)間 為2小時(shí)。
[0040] 更優(yōu)選地，所述脫色采用脫色劑進(jìn)行脫色。
[0041] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述脫色劑為活性炭。所述活性炭采用最常用的醫(yī)用中性活性炭。
[0042] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述脫色劑加入的質(zhì)量與步驟1)中溶解立達(dá)霉所需有機(jī)溶劑加入 的體積之比為0 · 02-0 · 05:1 (g/ml)。
[0043]更優(yōu)選地，所述過(guò)濾為真空抽濾。
[0044] 更優(yōu)選地，所述真空抽濾后，將過(guò)濾產(chǎn)物用有機(jī)溶劑進(jìn)行多次淋洗。所述淋洗后回 收濾液有機(jī)溶劑。
[0045] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述淋洗次數(shù)為3次。
[0046]更優(yōu)選地，在上述化合物（Π)純化中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲 基叔丁基醚，甲苯中的任意一種。
[0047] 所述步驟D)中純化后得到的化合物（Π)為白色固體。
[0048] 優(yōu)選地，步驟2)中，所述有機(jī)溶劑為甲醇。所述化合物（Π)在甲醇中完全溶解到溶 液透明無(wú)懸浮物。
[0049] 優(yōu)選地，步驟2)中，所述堿液為堿的飽和溶液。
[0050] 優(yōu)選地，步驟2)中，所述堿液選自氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，氫氧化|丐溶液，碳 酸鉀溶液，碳酸鈉溶液中的任意一種。更優(yōu)選地，所述堿液為氫氧化鉀溶液。上述溶液均為 水溶液。
[0051] 優(yōu)選地，所述立達(dá)霉加入的摩爾數(shù)與有機(jī)溶劑加入的體積之比為l:5-20(mmol/ ml) 〇
[0052] 更優(yōu)選地，所述立達(dá)霉加入的摩爾數(shù)與有機(jī)溶劑加入的體積之比為l:5(mmol/ ml) 〇
[0053]優(yōu)選地，所述立達(dá)霉加入的摩爾數(shù)與堿液加入的體積之比為1:1-1.l(mmol/ml)。 [0054]更優(yōu)選地，所述立達(dá)霉加入的摩爾數(shù)與堿液加入的體積之比為1:1.05(mmol/ml)。 優(yōu)
[0055] 選地，所述降溫采用冰水浴降溫。
[0056] 更優(yōu)選地，所述冰水浴降溫后的溫度為0-20°C。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述冰水浴降溫后 的溫度為5°C。
[0057] 優(yōu)選地，所述升溫是撤除冰水浴，自然升溫至室溫后，再采用水浴鍋加熱。
[0058] 更優(yōu)選地，所述升溫后的溫度為30_40°C。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述升溫后的溫度為35V。
[0059] 優(yōu)選地，所述升溫后反應(yīng)時(shí)間為l_24h。更優(yōu)選地，所述升溫后反應(yīng)時(shí)間為2h。
[0060] 優(yōu)選地，所述步驟2)中反應(yīng)通過(guò)薄層色譜法(TLC)確定反應(yīng)終點(diǎn)。
[0061] 更優(yōu)選地，所述薄層色譜法(TLC)通過(guò)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的檢測(cè)來(lái)確定反應(yīng)終點(diǎn)。
[0062]進(jìn)一步優(yōu)選地，所述TLC的檢測(cè)條件為采用體積比為1:1(V:V)的乙