一種阿普斯特的晶型及其制備方法、藥物組合物和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，涉及阿普斯特的新晶型，以及所述 新晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿普斯特，英文名稱為Apremilast，化學(xué)名稱為S-(2_(l_(3-乙氧基_4_甲氧基苯 基）-2-甲磺酰基乙基）-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮，分子式為C22H24N207S，分子量為 460. 5,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004] 阿普斯特是一種小分子磷酸二酯酶（PHM)抑制劑，由塞爾基因（Celgene)公司開 發(fā)，用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎。阿普斯特通過(guò)調(diào)節(jié)胞內(nèi)促炎與抗炎因子作用網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮作 用。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：16周內(nèi)，有59 %接受阿普斯特治療的患者得到了 50 %以上的癥狀 改善，而安慰劑組的數(shù)據(jù)只有17%，阿普斯特治療組中有33%的患者得到了 75%的癥狀改 善，而安慰劑組的數(shù)據(jù)只有5%。
[0005] 專利文獻(xiàn)W003080049A1公開了阿普斯特及其制備方法，具體地，實(shí)施例2制備得 到了阿普斯特，并提供了其i-NMR數(shù)據(jù)。該專利文獻(xiàn)還公開了阿普斯特的水合物，但沒(méi)有 提供有關(guān)其結(jié)構(gòu)式、制備方法或表征數(shù)據(jù)的任何信息。
[0006] 專利文獻(xiàn)W02009120167A1公開了阿普斯特的制備方法以及阿普斯特的A、B、C、D、 E、F、G七種晶型及其制備方法、藥物組合物和用途，并公開了上述晶型的XRPD圖、TGA圖、 DSC圖和DVS圖；具體地，實(shí)施例2制備得到了阿普斯特，實(shí)施例5. 12. 3進(jìn)行了上述晶型的 篩選研究。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)：晶型A、B、F為無(wú)水物，其中晶型B最穩(wěn)定；雖然這些無(wú)水物 晶型比較穩(wěn)定，不易受壓力或溶劑的影響，但其制劑的可加工性較差，不適合粉末直壓，易 出現(xiàn)粘沖、裂片、松片等異常情況，影響其在片劑中的應(yīng)用；晶型C、D、E、G分別為阿普斯特 的甲苯溶劑化物、二氯甲烷溶劑化物、乙腈溶劑化物和乙酸乙酯溶劑化物，含有一定量的有 機(jī)溶劑，特別是甲苯、二氯甲烷和乙腈屬于具有一定毒性、應(yīng)限制使用的第二類溶劑，不適 合臨床應(yīng)用。
[0007] 專利文獻(xiàn)W02011063102A1公開了阿普斯特用于治療結(jié)節(jié)病的方法及用量。
[0008] 專利文獻(xiàn)W02013101810A1公開了含阿普斯特的藥物組合物及劑型。
[0009] 因此，已知的阿普斯特的固態(tài)形式都存在一定的缺陷，開發(fā)具有更多優(yōu)越性能的 阿普斯特的新晶型仍很必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是開發(fā)穩(wěn)定性好、適合固體制劑應(yīng)用的阿普 斯特的新晶型，以及其制備方法、其藥物組合物和用途。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式如下所示的阿普斯特晶型1(為了方便，在本 發(fā)明中稱其為"晶型I"）
[0013] 使用Cu-Κα輻射，所述晶型I的X-射線粉末衍射圖在以下衍射角2Θ處具有特 征峰：7·5±0·2°、9·6±0·2°、11·3±0·2°、16·4±0·2°、17·7±0·2° 和 26·2±0·2°。
[0014]在本發(fā)明優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，所述晶型I的X-射線粉末衍射圖在以下衍射 角 2Θ處具有特征峰：7·5±0·2°、9·6±0·2°、11·3±0·2°、14·0±0·2°、15·2±0·2°、 16·4±0·2°、17·7±0·2°、19·3±0·2°、21·4±0·2°、22·4±0·2°、26·2±0·2° 和 27·4±0·2°。
[0015]在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，所述晶型I的X-射線粉末衍射圖在以下 衍射角2Θ處具有特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度：

[0018] 非限制性地，所述晶型I的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖4所示的X-射線粉末衍射圖。
[0019] 所述晶型I的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為3369、3008、2981、2948、2840、1761、1696、 1615、1526、1269、1136、1026、752、654cm-l處具有特征峰。
[0020] 所述晶型I的差式掃描量熱圖（DSC)顯示：在129°C~174°C之間包含一個(gè)脫 水吸熱峰與一個(gè)熔融吸熱峰，其中脫水溫度為161±2°C(峰值），熔點(diǎn)為166±2°C(峰 值）。非限制性地，所述晶型I的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖5所示的DSC圖譜。相比專利文獻(xiàn) TO2009120167A1公開的阿普斯特A、B、C、D、E、F、G七種晶型的DSC圖譜，本發(fā)明晶型I的 DSC圖譜有明顯的區(qū)別。
[0021] 所述晶型I的熱重分析（TGA)圖譜顯示：在140°C~166°C之間有約2. 0%~3. 0% 的失重，約合每摩爾晶型I含有〇. 5摩爾水，說(shuō)明晶型I為半水合物。非限制性地，所述晶 型I的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖6所示的TGA圖譜，顯示140°C~166°C之間有約2. 4%的失 重。相比專利文獻(xiàn)W02009120167A1公開的阿普斯特A、B、C、D、E、F、G七種晶型的TGA圖 譜，本發(fā)明晶型I的TGA圖譜有明顯的區(qū)別。TGA圖譜顯示晶型I的分解溫度為259°C。
[0022] 相比已知的阿普斯特及其晶型，本發(fā)明的阿普斯特晶型I具有以下有益性質(zhì)及應(yīng) 用效果：
[0023] (1)本發(fā)明的阿普斯特晶型I具有較好的可壓性，可用于粉末直壓制備片劑，不易 出現(xiàn)粘沖、裂片、松片等異常情況，適合片劑應(yīng)用；
[0024] (2)本發(fā)明的阿普斯特晶型I為半水合物，不含具有毒性的有機(jī)溶劑，可減少藥物 不期望的毒性效應(yīng)，更適合臨床應(yīng)用；
[0025] (3)本發(fā)明的阿普斯特晶型I在室溫、相對(duì)濕度40% -80%條件下放置三個(gè)月，晶 型不變。說(shuō)明本發(fā)明阿普斯特晶型I的穩(wěn)定性好，能夠更好地對(duì)抗在藥物制造、儲(chǔ)存、運(yùn)輸 等過(guò)程中由環(huán)境溫度、濕度等因素引起的活性成分含量不均勻、雜質(zhì)增加、制劑可加工性降 低等問(wèn)題，降低由此帶來(lái)的療效下降風(fēng)險(xiǎn)和安全風(fēng)險(xiǎn)，并方便后期的儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
[0026] 上述有益性質(zhì)及應(yīng)用效果表明，本發(fā)明的阿普斯特晶型I更適合作為藥物制劑的 活性成分，在制劑、特別是片劑中的應(yīng)用效果更好。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供所述阿普斯特晶型I的制備方法，包括以下步驟：形 成阿普斯特在有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中的溶液，將所得溶液揮發(fā)至干，之后將固體干燥， 得到所述阿普斯特晶型I，其中所述有機(jī)溶劑選自丙酮、甲乙酮或其混合物，所述混合溶劑 中水的體積含量為〇. 1 %~5%，優(yōu)選為0. 5%~2%。
[0028] 優(yōu)選地，所述阿普斯特溶液的濃度為5~50mg/mL;更優(yōu)選為40~50mg/mL。
[0029] 優(yōu)選地，所述揮發(fā)的溫度為10°C~50°C，更優(yōu)選為室溫。所述揮發(fā)可以采用本領(lǐng) 域的常規(guī)方法，例如將裝有樣品溶液的容器敞口揮發(fā)或加蓋打孔揮發(fā)。
[0030] 優(yōu)選地，所述干燥的溫度為30°C~60°C，干燥的時(shí)間為5~24小時(shí)。所述干燥的 操作采用本領(lǐng)域的常規(guī)操作，如鼓風(fēng)干燥、減壓干燥等。減壓干燥時(shí)優(yōu)選壓力小于〇.〇9Mpa。 干燥可以在通風(fēng)櫥、鼓風(fēng)烘箱或真空烘箱里進(jìn)行。
[0031] 本發(fā)明阿普斯特晶型I的制備方法中，起始原料阿普斯特可以是已知的阿普斯特 的化合物、其晶型或其無(wú)定型物，例如根據(jù)專利文獻(xiàn)W003080049A1實(shí)施例2公開方法制備 得到的阿普斯特，或者根據(jù)專利文獻(xiàn)W02009120167A1實(shí)施例5. 12. 3公開方法制備得到的 阿普斯特或其晶型A、B、C、D、E、F、G或其無(wú)定型物。上述文獻(xiàn)通過(guò)引用其全文的方式并入 到本申請(qǐng)中。
[0032] 本發(fā)明的阿普斯特晶型I是純的、單