一種磺基苯甲酸協(xié)同二氯二茂鈦水相高效制備喹啉衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種磺基苯甲酸類配體協(xié)同二氯二茂鈦催化水相高效制備喹啉衍生 物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 研究中發(fā)現(xiàn)，許多類雜環(huán)化合物都具有一定的生物活性，而喹啉類化合物是較常 見的一類具有藥理活性和生物活性的雜環(huán)化合物。喹啉類衍生物的母體一喹啉，最早是 Runge從煤焦油中分離得到的。從煤焦油中分離出喹啉不久，人們用堿干餾抗瘧藥物奎寧 (Quinine)也得到了喹啉。經(jīng)研究表明，含有喹啉環(huán)的許多化合物都具有抗菌、殺菌、抗過 敏、抗瘧疾、抗腫瘤、抗癌、抗高血壓、抗抑郁和增強(qiáng)記憶等生物活性和藥理活性，近年來喹 啉類衍生物還被用來研究治療艾滋病。
[0003]近年來，以芳胺和丙酮酸酯為底物構(gòu)建2,4-多取代-1，2-二氫喹啉衍生物的方法 被報(bào)道。例如，2008年Kumar等以α-酮酸酯和芳胺為底物，以AuC13和AgSbF6為催化劑，在乙腈 或乙醇溶劑中，通過Mannich和C(sp2)-H鍵的官能化過程，構(gòu)建2,4-多取代-1，2-二氫喹啉 衍生物;2011年Ji等以三氟甲烷磺酸銦為催化劑，高效的催化了該串聯(lián)反應(yīng);隨后，碘和一 些合成催化劑也同樣被應(yīng)用于催化該反應(yīng)。然而這些催化體系仍然存在很多問題，例如催 化劑用量大，對(duì)空氣和水敏感，反應(yīng)條件苛刻，時(shí)間長，尤其是使用有毒的有機(jī)溶劑，大大限 制了其在工業(yè)中的應(yīng)用。從經(jīng)濟(jì)環(huán)保的角度來看，以水作為溶劑，尋找穩(wěn)定、價(jià)廉、高效、條 件溫和、對(duì)環(huán)境友好的催化劑是很有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有喹啉衍生物制備方法存在的缺點(diǎn)，提供 一種操作簡單、反應(yīng)條件溫和、綠色高效制備喹啉衍生物的方法。
[0005]解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：以水作為反應(yīng)溶劑，將芳香胺、丙酮酸酯 按摩爾比為1:1~1:5混合均勻，加入二氯二茂鈦和磺基苯甲酸類配體，在50~80°C下反應(yīng)4 ~20小時(shí)，得到喹啉衍生物。
[0006]上述的二氯二茂鈦的加入量是芳香胺摩爾量的5%，磺基苯甲酸類配體的加入量 是二氯二茂鈦摩爾量的1~2倍，其中所述的磺基苯甲酸類配體為鄰磺基苯甲酸、間磺基苯 甲酸、對(duì)磺基苯甲酸、4-磺基鄰苯二甲酸、4-磺基-2-氨基苯甲酸、5-磺基水楊酸中的任意一 種，優(yōu)選4-磺基鄰苯二甲酸。
[0007] 式中A、B、C各自獨(dú)立的代表HXi-C*烷 * 基、Cl~C4烷氧基、？工?3、(：1、8^~〇2中的任意一種，丙酮酸酯為丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯， 芳香胺與丙酮酸酯的摩爾比優(yōu)選為1: 3。
[0008] 上述方法優(yōu)選在60°C下反應(yīng)6~10小時(shí)。
[0009]本發(fā)明以水為溶劑，以二氯二茂鈦為催化劑，在磺基苯甲酸類化合物的協(xié)同催化 作用下，將芳香胺和丙酮酸酯直接反應(yīng)得到喹啉衍生物，所用催化劑價(jià)廉、無毒、對(duì)空氣和 水穩(wěn)定，操作簡單，反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短，原子經(jīng)濟(jì)性高，目標(biāo)產(chǎn)物后處理簡單且產(chǎn)率 高，制備得到的喹啉衍生物在藥物、天然產(chǎn)物及有機(jī)合成中間體的制備中具有很大的應(yīng)用 潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí) 施例。
[0011] 實(shí)施例1
[0012]以制備下式化合物二乙基-2,6-二甲基-1,2-二氫喹啉-2,4-二羧酸為例，所用原 料及其制備方法如下：
[0014]向 10mL史萊克管中加入0.0125g(0·05mmol)二氯二茂鈦、38yL(0·10mmol)4_ 磺基 鄰苯二甲酸、0.1072g(lmmol)4_甲基苯胺、329yL(3mmol)丙酮酸乙酯、lmL蒸餾水，在60°C下 攪拌反應(yīng)6小時(shí)，停止反應(yīng)，加入10~15mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯后， 用硅膠柱分離純化(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:10的混合物），得到二乙基-2，6-二甲基-1，2-二氫喹啉-2，4-二羧酸，其產(chǎn)率為90 %，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：
[0015] 4NMR(400MHz，CDCl3)S:7.61(s，lH)，6.88(d，J = 7.5Hz，lH)，6.65(s，lH)，6.54 (d，J = 8.0Hz，lH)，4.50(s，lH)，4.31(t，J = 7.0、3.4Hz，2H)，4.22-4.11(m，2H)，2.22(s， 3H)，1.52(s，3H)，1.36(t，J = 7.1Hz，3H)，1.23(t，J = 7.1Hz，3H)。
[0016]13C匪R(101MHz，CDC13)S:175.44，167.29，141.86，134.21，131.61，129.93， 128.97，128.19，118.08，115.68,63.09,62.34,59.91，28.45,22.20，15.67，15.54。
[0017] 實(shí)施例2
[0018] 以制備下式化合物二乙基-2-甲基-1,2-二氫喹啉-2,4-二羧酸為例，所用原料及 其制備方法如下：
[0020] 在實(shí)施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的苯胺替換，其它步驟與實(shí)施例1相 同，得到二乙基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2，4-二羧酸，其產(chǎn)率為89%，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：
[0021]4 Mffi(400MHz，CDCl3)S:7.71(dd，J = 7.9、1.0Hz，lH)，6.99(dd，J = 7.7、1.2Hz， lH)，6.65(d，J = 0.6Hz，lH)，6 ·60-6·51(ι?，2H)，4.42(s，lH)，4.26(dd，J = 7.1、1.3Hz，2H)， 4.18-4.01(m,2H)a.47(s,3H)a.30(t J = 7.1Hz,3H),1.19(t J = 7.1Hz,3H)〇
[0022] 13C匪R(101MHz，CDC13)S:172.87，164.84，141.58，131.46，128.55，127.51， 125·49，117·55，115·55，113·18,60·77,59·98,57·49,26·40，13·23，13·10。
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 以制備下式化合物二乙基-6-甲氧基-2-甲基-1，2_二氫喹啉-2,4_二羧酸為例，所 用原料及其制備方法如下：
[0026]在實(shí)施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的4-甲氧基苯胺替換，其它步驟與實(shí) 施例1相同，得到二乙基-6-甲氧基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2,4-二羧酸，其產(chǎn)率為92%，產(chǎn) 物的波譜數(shù)據(jù)如下：
[0027] 4Mffi(400MHz，CDCl3)S:7.49(d，J= 2.8Hz，lH)，6.74(s，lH)，6.70(dd，J= 8.6、 2.8Hz，lH)，6.58(d，J=8.6Hz，lH)，4.38-4.27(m，3H)，4.23-4.11(m，2H)，3.74(s，3H)，1.52 (s，3H)，1.37(s，3H)，1.24(s，3H)。
[0028]13C匪R(101MHz，CDC13)S:175.46，167.34，142.05，135.55，134.09，130.46， 130.00，127.11，118.00，115.65,63.08,62.32,59.93,29.68,28.58，17.25，15.66。
[0029] 實(shí)施例4
[0030] 以制備下式化合物二乙基-8-甲氧基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2,4-二羧酸為例，所 用原料及其制備方法如下：
[0032]在實(shí)施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的2-甲氧基苯胺替換，其它步驟與實(shí) 施例1相同，得到二乙基-8-甲氧基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2,4-二羧酸，其產(chǎn)率為87%，產(chǎn) 物的波譜數(shù)據(jù)如下：
[0033]咕NMR(400MHz，CDCl3)S:7.73(d，J= 8.7Hz，lH)，6.53(s，lH)，6.29(d，J= 8.8Hz， 1Η)，6· 17(s，lH)，4.50(s，lH)，4· 31 (d，J= 7.0Hz，2H)，4 ·24-4·13(ι?，2Η)，3 ·80-3·71(ι?， 3H),1.53(s,3H)a.37(tJ= 7.1Hz,3H)a.26(dJ= 6.9Hz,3H)〇
[0034]13C匪R(101MHz，CDC13)S:174.43，166.35，146.50，133.24，133.08，129.07， 119·18，117·65，116·94，111·04,62·15,61·44,58·77,56·22,27·94，14·73。
[0035] 實(shí)施例5
[0036] 以制備下式化合物二乙基-6-乙基-2-甲基-1，2_二氫喹啉-2,4_二羧酸為例，所用 原料及其制備方法如下：
[0038]在實(shí)施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的4-乙基苯胺替換，其它步驟與實(shí)施 例1相同，得到二乙基-6-乙基-2-甲基-1,2-二氫喹啉-2,4-二羧酸，其產(chǎn)率為94%，產(chǎn)物的 波譜數(shù)據(jù)如下：
[0039] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S:7.64(s，lH)，6.91(d，J = 8.0Hz，lH)，6.66(s，lH)，6.56 (d，J = 8.1Hz，lH)，4.60-4.45(m，lH)，4.33(d，J=1.9Hz，2H)，4.19(d，J = 7.1Hz，2H)，2.53 (s，2H)，1.52(s，3H)，1.36(s，3H)，1.23(s，3H)，1.18(s，3H)。
[0040] 13C匪R(101MHz，CDC13)S:175.46，167.34，142.05，135.55，134.09，130.46， 130·00，127·11，118·00，115·65,63·08,62·32,59·93,29·68,28·58，17·25，15·66，15·52。 [0041] 實(shí)施例6
[0042]以制備下式化合物二乙基-6-異丙基-2-甲基-1，2_二氫喹啉-2,4_二羧酸為例，所 用原料及其制備方法如下：
[0044]在實(shí)施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的4-異丙基苯胺替換，其它步驟與實(shí) 施例1相同，得到二乙基-6-異丙基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2，4-二羧酸，其產(chǎn)率為94%，產(chǎn) 物的波譜數(shù)據(jù)如下：
[0045] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S:7.69(s，lH)，6.95(d，J = 7.9Hz，lH)，6.67(s，lH)，6.57 (d，J = 8.1Ηz，1Η)，4.52(s，lH)，4.33(d，J = 7.1Hz，2H)，4· 19(s，2H)，2.80(d，J=13.7、 6.8Hz，lH)，1.53(s，3H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)，1.27-1.18(m，9H)。
[0046] 13C匪R(101MHz，CDC13)S:175.51，167.41，142.11，140.19，134.04，130.08， 129.02，125.80，117.8