.478,2.99!11111〇1)、2-氯-4,6-二甲基嘧啶 (0.438,3.05111111〇1)和碳酸鉀（0.838,5.98111111〇1)加入到0130(101^)中，然后反應(yīng)液升溫至 1l〇°C反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，并加入水(20mL)洗滌，然后用乙酸乙 酯(30mLX3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠 柱純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/l)得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.55g，69.8%)。
[0388] MS(ESI,pos.ion)m/z:264.2[M+H] + ；
[0389] ΧΗNMR(CDC13,400MHz)5(ppm) :8.20(dd,J= 6.8,2.8Ηζ,1Η), 8.17-8.13(m,lH), 7.31(t,J= 9.6Hz,lH),6.84(s,lH),2.41(s,6H).
[0390]步驟2)4-(2-( (4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的 合成
[0391] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-(2-氟-5-硝基苯氧基)-4,6-二甲基嘧啶(0.39g，1.48mmol)djS嗪_1_甲酸叔丁酯(〇·30g, 1.63mmol)和碳酸鉀(0.41g，2.96mmol)加入到DMS0( 10mL)中，然 后反應(yīng)液升溫至1l〇°C反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，并用水(30mL)洗滌， 然后用乙酸乙酯(30mLX3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘 留物經(jīng)硅膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 2/1)得到標(biāo)題化合物為紅色固體（0.23g， 36.2%)〇
[0392] MS(ESI,pos.ion)m/z:430.3[M+H] + ；
[0393] ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm) :8.20(dd,J= 8.8,2.8Hz,lH) ,8.01(d,J= 2.8Hz, 1H),6.99(d,J=8.8Hz,lH),6.81(s,lH),3.29-3.27(m,4H),3.16-3.13(m,4H),2.39(s, 6H),1.44(s,9H).
[0394]步驟3)4,6-二甲基-2-(5-硝基-2-(哌嗪-1-基)苯氧基)嘧啶的合成
[0395] 將4-(2-( (4,6-二甲基嘧啶-2-基）氧基）-4_硝基苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.30g，0.70mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后 反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留物中加入水 (15mL)，并用碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH為7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有機(jī)相依次經(jīng) 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(〇. 20g，87.0 % )。
[0396] MS(ESI,pos.ion)m/z:330.1[M+H] + ；
[0397] ΧΗNMR(DMS0-d6,400MHz)5(ppm):8.08(dd,J= 8.8,2.4Hz,lH),7.99(d,J=1.6Hz, 1H),7.30(d,J=8.8Hz,lH),7.09(s,lH),3.38-3.37(m,4H),2.88-2.86(m,4H),2.33(s, 6H).
[0398] 實(shí)施例23 4,6-二甲氧基-2-(5-硝基-2-(哌嗪-1-基)苯氧基)嘧啶
[0400]步驟1) 2- (2-氟-5-硝基苯氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶的合成
[0401] 本步驟標(biāo)題化合物可以參照實(shí)施例22步驟1所描述的方法制備得到，即將2-氟-5-硝基苯酚(0.478,2.99!11111〇1)、2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(0.538,3.05111111〇1)和碳酸鉀(0.83 8， 5.96mmol)在DMS0( 10mL)中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸 乙酯(v/v) = 20/1)后得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.48g，54.3 % )。
[0402] MS(ESI,pos.ion)m/z:296.1[M+H] + ；
[0403] 4Mffi(CDCl3,400MHz)S(ppm) :8.24(dd，J= 6.8,2.8Hz，lH)，8.18-8.15(m，lH)， 7.33(t，J= 9.6Hz，lH)，5.85(s，lH)，3.83(s，6H).
[0404] 步驟2)4-(2-( (4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 的合成
[0405] 本步驟標(biāo)題化合物可以參照實(shí)施例22步驟2所描述的方法制備得到，S卩2-(2-氟-5-硝基苯氧基）_4，6-二甲氧基啼啶（0.44g，1.49mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.31g， 1.64mmo1)和碳酸鉀(0.41g，3.OOmmo1)在DMS0(1OmL)中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)娃 膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 2/1)后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體（0.30g， 43.6%)〇
[0406] MS(ESI,pos.ion)m/z:462.3[M+H] + ；
[0407] ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm):8.09-8.06(m,2H),6.98(d,J= 8.8Hz,lH) ,5.81(s, 1H)，3·78(s，6H)，3·36-3·34(m，4H)，3·16-3·14(m，4H)，1·45(s，9H)·
[0408] 步驟3)4,6-二甲氧基-2-(5-硝基-2-(哌嗪-1-基)苯氧基)嘧啶的合成
[0409] 將4-(2-( (4,6_二甲氧基嘧啶-2-基）氧基）-4_硝基苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.32g，0.69mmo1)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后 反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留物中加入水 (15mL)，并用碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH為7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有機(jī)相依次經(jīng) 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(〇. 21g，89.7 % )。
[0410] MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1[M+H] + ；
[0411] ΧΗNMR(DMS0-d6,400MHz)5(ppm):8.11(dd,J= 8.8,2.4Hz,lH),8.07(d,J=1.6Hz, 1H),7.31(d,J=8.8Hz,lH),6.06(s,lH),3.75(s,6H),3.44-3.42(m,4H),2.99-2.97(m, 4H).
[0412] 實(shí)施例24 2-(5-硝基-2-(哌嗪-1-基)苯氧基)-4-(三氟甲基)嘧啶
[0414] 步驟1)2-(2-氟-5-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)嘧啶的合成
[0415] 本步驟標(biāo)題化合物可以參照實(shí)施例22步驟1所描述的方法制備得到，即將2-氟-5-硝基苯酚(0.478,2.99111111〇1)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.558,3.00111111〇1)和碳酸鉀(0.83 8， 5.98mmol)在DMSO(lOmL)中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 20/1)后得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.66g，60.2 % )。
[0416] MS(ESI，pos·ion)m/z:304·0[M+H-HC1]+ ·
[0417] 步驟2)4-(4-硝基-2-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 的合成
[0418] 本步驟標(biāo)題化合物可以參照實(shí)施例22步驟2所描述的方法制備得到，即將2-(2-氟-5-硝基苯氧基）-4-(三氟甲基）啼啶（0.45g, 1.48mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.30g, 1 · 63mmo1)和碳酸鉀(Ο· 41g，3 ·OOmmo1)在DMSO(1OmL)中反應(yīng)制得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠 柱純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/l)后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(0.32g，45.9%)。
[0419]MS(ESI，pos.ion)m/z:414.2[M+H-56]+;
[0420] 4Mffi(CDCl3,400MHz)S(ppm) :8.78(d，J= 4.8Hz，lH)，8· 16(dd，J= 8.9,2.6Hz， 1H) ,8.09(d,J= 2.6Hz,lH) ,7.43(d,J= 4.9Hz, 1H), 7.07(d,J= 8.9Hz, 1H), 3.22-3.20(m, 4H),3.11-3.09(m,4H),1.44(s,9H).
[0421]步驟3)2-(5-硝基-2-(哌嗪-1-基)苯氧基)-4-(三氟甲基)嘧啶的合成
[0422] 將4-(4-硝基-2-((4-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氧基）苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.33g，0.70mmo1)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后 反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留物中加入水 (15mL)，并用碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH為7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有機(jī)相依次經(jīng) 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(〇. 24g，92.3 % )。
[0423] MS(ESI,pos.ion)m/z:370.1[M+H] + ；
[0424] ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):8.98(d,J= 4.8Hz,lH),7.86(dd,J= 8.9,2.6Hz, 1H) ,7.75(d,J= 2.6Hz,lH) ,7.63(d,J= 4.9Hz, 1H), 7.35(d,J= 8.9Hz, 1H), 3.22-3.20(m, 4H),2.90(brs,4H).
[0425] 生物試驗(yàn)
[0426]實(shí)施例A:評價(jià)化合物對表達(dá)在CH0細(xì)胞中的人源化5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力
[0427]實(shí)驗(yàn)方法
[0428]在22°C條件下，向細(xì)胞膜勻漿蛋白（12yg)、2nM[3H]丙咪嗪以及緩沖液（50mM Tris-HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKC1和0.1%BSA)形成的混合體系中，加入或不加入測 試化合物，共孵育60分鐘。
[0429]并在上述條件的混合體系中，加入10μΜ丙咪嗪，用于測得非特異性結(jié)合值。
[0430] 孵育后的樣本用96樣細(xì)胞收集器(Unifilter，Packard)在真空條件下通過預(yù)浸過 0.3 %PEI的玻璃纖維濾膜(GF/B，Packard)快速過濾，并使用冰冷的50mMTris-HCl和150mM NaCl反復(fù)沖洗幾次。干燥濾膜，在閃爍計(jì)數(shù)器（Topcount，Packard)中，用閃爍液 (Microscint0，Packard)計(jì)算殘留的放射活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以相對于對照組放射性配體特異 性結(jié)合的抑制百分比表示。
[0431 ]標(biāo)準(zhǔn)參照化合物為丙咪嗪，通過系列濃度的實(shí)驗(yàn)測試獲得競爭性曲線，從而計(jì)算 出IC5Q。結(jié)果參見表A，表A為本發(fā)明化合物對人源化5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)的親和力實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 [0432]表A本發(fā)明化合物對人源5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)的親和力測定結(jié)果
[0434] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對人源5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)具有較強(qiáng)的親和力。
[0435]實(shí)施例B大鼠靜注或灌胃定量本發(fā)明化合物后的藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)
[0436] 本發(fā)明對本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行了評估，動(dòng)物信息詳見 表B〇
[0437] 表B本發(fā)明受試動(dòng)物信息表
[0438]
[0439] 試驗(yàn)方法
[0440] 將本發(fā)明化合物以5%DMS0+5%KolliphorHS15+2%(2%HCl)+88%Saline的鹽 水溶液或10%DMS0+10%KolliphorHS15+80%生理鹽水溶液的形式，對受試動(dòng)物進(jìn)行給 藥。對于靜脈注射給藥組，給藥劑量為lmg/kg或2mg/kg，然后在給藥后的時(shí)間點(diǎn)為0.083、 0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時(shí)時(shí)靜脈取血(0.311^)，并在3,000或4,000印111下離 心10分鐘，收集血漿溶液，并于_20°C或-70°C下保存。對于灌胃給藥組，給藥劑量為2.5mg/kg 或5mg/kg，然后在給藥后的時(shí)間點(diǎn)為0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時(shí)時(shí)靜脈取血 (0.3mL)，并在3，000或4，OOOrpm下離心10分鐘，收集血漿溶液，并于-20°C或_70°C下保存。
[0441] 對上述各組收集獲得的血漿溶液進(jìn)行LC/MS/MS分析。分析結(jié)果表明，在大鼠體內(nèi) 通過靜脈注射給藥和灌胃給藥的方式測定的本發(fā)明化合物具有暴露量值大，清除率低，生 物利用度高等較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。說明本發(fā)明化合物成藥性更好，具有更好的臨床應(yīng) 用前景。其中實(shí)施例23合成得到的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)詳見表C。
[0442] 表C實(shí)施例23合成得到的化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

[0444] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
[0445] 在本說明書的描述中，參考術(shù)語"一個(gè)實(shí)施例"、"一實(shí)施方案"、"一些實(shí)施例"、"示 例"、"具體示例"或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例、實(shí)施方案或示例描述的具體特 征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例、實(shí)施方案或示例中。在本說明書 中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實(shí)施例、實(shí)施方案或示例。而且，描述 的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例、實(shí)施方案或示例中以合適的 方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同 實(shí)施例、實(shí)施方案或示例以及不同實(shí)施例、實(shí)施方案或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。
[0446] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例 性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述 實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥， 其中：R1、R2和 Ry各自獨(dú)立地為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C (= 0)順013、-(：(=0州(013)2、-(：(=0)-((： 1-(：6烷基）、-(：(=0)-((：1-〇5烷氧基）、(：1-〇5烷基、(： 2-〇5 烯基、C2-C6炔基、Ci-Cs鹵代烷基、&-C6烷氧基、Ci-Cs鹵代烷氧基、&-C6烷硫基、&-C6烷氨基 或羥基取代的&-C6烷基； R3、R4、R5 和 R6 各自獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NH2、_0H、-C00H、-C(=0)NH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6鹵代烷基、CrC 6烷氧基或&-。6鹵代烷氧基;和 R7 為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-C00H、-C ( = 0) NH2、Ci-C6 烷基、Ci-C6 鹵代烷 基、&-C6烷氧基、&-C6鹵代烷氧基或羥基取代的&-C6烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、!?2和Ry各自獨(dú)立地為11、0、？、(：1、8^1、-^-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-C00H、-C0NH2、-C ( = 0) - (C1-C4烷基）、-C (= 0) - (C1-C4烷氧基）、C1-C4烷 基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4鹵代烷基、&-C4烷氧基、&-C4鹵代烷氧基、&-C4烷硫基、&-C4 烷氨基或羥基取代的&-C4烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為11、0{、(：1、8^1、-^-N〇2、-NH 2、-OH、-C00H、-C ( = 0) NH2、&-C4 烷基、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、&-C4 鹵代烷基、&-C4 烷 氧基或C1-C4鹵代烷氧基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1、!?2和Ry各自獨(dú)立地為!1、04、(：1、8^1、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-C00H、-CONH2、-C ( = 0) CH3、-C (= 0) 0CH3、-C ( = 0) OCH2CH3、-C (= 0) 〇〇12〇12〇13、-(：(=〇)〇〇1(〇1 3)2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-〇卩3、-〇1：^3、甲氧基、乙氧基、 正丙基氧基或異丙基氧基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為!1、0、？、(：1、8^1、-CN、-N〇2、-NH 2、-OH、-C00H、-C(=0)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3 或-CH2CF3 〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié) 構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽 或它的前藥： ?7. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物;和 所述藥物組合物任選地進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意 ! ? i 組合。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進(jìn)一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的 藥物，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞 波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普侖、左旋米那普侖、去甲文拉 法辛、維拉唑酮、文拉法辛、達(dá)泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普蘭、艾司西酞 普蘭、帕羅西汀、碳酸鋰、丁螺環(huán)酮、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑、哌羅匹 隆、氯氮平、莫達(dá)非尼、美卡拉明、卡麥角林、金剛烷、丙咪嗪、普拉克索、甲狀腺素、右美沙 芬、奎尼丁、納曲酮、samidorphan、丁丙諾啡、褪黑激素、阿普唑侖、匹泮哌隆、維替匹坦、利 眠寧、奮乃靜或它們的任意組合。9. 權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求7-8任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕情感障礙。
【專利摘要】本發(fā)明公開了苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途，具體地，本發(fā)明涉及一類新穎的(2-(雜芳基氧基)苯基)哌嗪衍生物以及包含該類化合物的藥物組合物，它們可用于抑制5-羥色胺再攝取。本發(fā)明還涉及制備這類化合物和藥物組合物的方法，以及它們在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是情感障礙中的用途。
【IPC分類】A61P25/22, A61P25/18, C07D239/60, C07D239/52, A61P25/24, A61P25/28, A61K31/506, C07D239/34
【公開號】CN105461635
【申請?zhí)枴緾N201510796434
【發(fā)明人】金傳飛, 梁海平, 張英俊, 張, 亢寧, 李勇, 劉言萍
【申請人】乳源瑤族自治縣大眾藥品貿(mào)易有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年11月18日