一種酪氨酸激酶抑制劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[000?]本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酪氨酸激酶抑制劑-Rociletinib新 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Rociletinib(⑶-1686，N-[3-[[2-[ [4-(4-乙?；?1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨 基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，見反應(yīng)式一中化合物1)是Clovis Oncology公司第三代酪氨酸激酶抑制劑，主要針對(duì)已產(chǎn)生T790M突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 的不可逆表皮生長因子受體(EGFR)的抑制劑。研究表明，Rociletinib是一種口服高效的酪 氨酸激酶抑制劑，可通過與EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的ATP結(jié)合口袋處Cys797產(chǎn)生不可逆的共 價(jià)鍵結(jié)合從而抑制蛋白激酶活性。更重要的是Rociletinib能選擇性抑制EGFR激活突變(如 L858R)和獲得性耐藥突變(如T790M)，而對(duì)野生型EGFR的作用甚弱，因此能夠有效降低或避 免因靶向野生型EGFR而產(chǎn)生的毒性，有望成為治療攜帶EGFR激活突變的NSCLC患者的二線 用藥。
[0003] 在西建阿偉拉米斯的專利文獻(xiàn)CN103269704A，以及《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2014,45 (8) :710-713中均報(bào)道了制備Rociletinib及中間體的方法，見反應(yīng)式一。然而，在該合成路 線化合物2的制備過程中，哌嗪雙取代副產(chǎn)物較多，反應(yīng)控制難度大，收率低;另外，化合物5 的制備過程中，在反應(yīng)體系中，嘧啶4位親核取代的目標(biāo)產(chǎn)物與嘧啶2位親核取代的副產(chǎn)物 的比例幾乎為1:1，且兩者溶解度極其相似，純化難度較大，收率較低;再者，化合物6的制備 中用到鐵粉還原硝基，產(chǎn)生鐵泥，環(huán)境污染嚴(yán)重。
[0004] 反應(yīng)式一 綜上，參考現(xiàn)有專利及文獻(xiàn)，目前的Rociletinib合成方法最大的難點(diǎn)幾乎都集中在合 成上述路線的中間體5，N-(3-硝基苯基)-2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-胺，目標(biāo)中間體與其副 產(chǎn)物異構(gòu)體的比例幾乎為1:1，其純化難度大，收率低，并且長久以來未得到有效解決，這給 醫(yī)藥開發(fā)者帶來諸多困擾，因此，亟待開發(fā)一條新的合成路線以解決上述問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)上述問題，本發(fā)明提供一種操作簡單、重現(xiàn)性好、經(jīng)濟(jì)環(huán)保、產(chǎn)品純度高的制 備酪氨酸激酶抑制劑-R〇ci1etinib的新方法。
[0006] 為解決以上問題，經(jīng)過大量的試驗(yàn)摸索，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 本發(fā)明合成路線的設(shè)計(jì)如下式：
反應(yīng)式三 式中化合物（π)、化合物απ)、化合物(vi)、化合物(vi)及化合物(vr)均可市購，為易 得的質(zhì)量穩(wěn)定可靠的原料。本發(fā)明創(chuàng)造性的使用化合物(νπ)作為合成Rociletinib的關(guān)鍵 中間體，克服了長久以來未得到有效解決的難題。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，2,4二氯嘧啶發(fā)生 親核取代反應(yīng)，取代的活性順序是4位大于2位，但本發(fā)明在路易斯酸等的作用下，再加上親 核進(jìn)攻試劑化合物（V)自身電子云密度分布特征，可以使反應(yīng)體系中嘧啶2位親核取代的 目標(biāo)產(chǎn)物即化合物(W)與嘧啶4位親核取代的異構(gòu)體副產(chǎn)物比例達(dá)到4:1以上，相對(duì)較高的 選擇性很好地避免了現(xiàn)有合成方法副產(chǎn)物多、精制純化困難的弊端，以下公布本發(fā)明專利 詳細(xì)的制備方法。
[0007] 化合物αν)可以通過現(xiàn)有方法制備：以化合物（π)和化合物απ)為起始原料，經(jīng) 親核取代反應(yīng)得到化合物(IV)。
[0008] 化合物（V)可以由化合物(IV)通過鈀碳催化氫化反應(yīng)制備。
[0009] 化合物(W)可以通過化合物（V)與化合物(VI)在路易斯酸催化下制得，常用的路 易斯酸為氯化鋅、氯化鋁或氯化鐵等常見的路易斯酸試劑，優(yōu)選氯化鋅;常用的溶劑為惰性 溶劑，如芳烴類（甲苯等）、醚類(乙醚、四氫呋喃等）、鹵代烷類(二氯甲烷、氯仿等）、酯類(乙 酸乙酯等）、酰胺類(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等）、砜類(如二甲基亞砜等）、 腈類(乙腈等）、酮類(如丙酮等），優(yōu)選四氫呋喃;化合物(VI)的用量通常為化合物（V)物質(zhì) 的量的1~1.5倍，路易斯酸的用量通常在化合物（V)物質(zhì)的量的2~5倍，優(yōu)選2~3倍;反應(yīng) 溫度通常在20~80°C，優(yōu)選20~50°C;反應(yīng)時(shí)間通常在8~24h，優(yōu)選16~24h。
[0010] 化合物(VH)與（VI)反應(yīng)得到化合物（I)即Rociletinib，反應(yīng)通常在醇的體系中進(jìn) 行，常用的醇包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等，優(yōu)選甲醇;所述化合物(珊)為式(W)化合 物物質(zhì)的量的1~1.5倍，鹽酸的HC1用量通常在化合物(W)物質(zhì)的量的1~6倍，優(yōu)選2~4 倍。
[0011] 化合物(w)與(VT)反應(yīng)得化合物(IX)，反應(yīng)通常在醇的體系中進(jìn)行，常用的醇包 括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等，優(yōu)選甲醇;化合物(vr)的用量通常在化合物(νπ)物質(zhì)的 量的1~6倍，優(yōu)選1~1.5倍;反應(yīng)溫度通常在20~80°C，優(yōu)選60~70°C;反應(yīng)時(shí)間通常在8~ 2處，優(yōu)選5~1011。
[0012]化合物（IX)脫保護(hù)基反應(yīng)得化合物（X)，反應(yīng)通常在醇或氯代烷烴的體系中進(jìn) 行;常用的醇包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等，優(yōu)選甲醇;常用的氯代烷烴包括二氯甲烷、 氯仿、1，2-二氯乙烷等，優(yōu)選二氯甲烷;常用的酸為鹽酸或者三氟乙酸，酸的有效用量通常 在化合物(IX)物質(zhì)的量的1~6倍，優(yōu)選1~1.5倍;反應(yīng)溫度通常在0~50°C，優(yōu)選20~30°C; 反應(yīng)時(shí)間通常在0.5~1Oh，優(yōu)選5~1Oh。
[0013] 化合物（X)與丙烯酰氯反應(yīng)得到化合物（I)S卩Rociletinib，反應(yīng)通常在氯代烷烴 的體系中進(jìn)行，常用的氯代烷烴包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，優(yōu)選二氯甲烷;常用 的堿包括碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機(jī)堿，以及吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，優(yōu)選三乙 胺，堿的用量通常在化合物（X)物質(zhì)的量的1~6倍，優(yōu)選2~3倍;丙烯酰氯的用量通常在化 合物（X)物質(zhì)的量的1~6倍，優(yōu)選1~1.5倍;反應(yīng)溫度通常在20~50°C，優(yōu)選20~30°C;反 應(yīng)時(shí)間通常在4~24h，優(yōu)選4~5h。
[0014] 本發(fā)明具有以下積極有益的效果： 本發(fā)明制備方法操作簡單，重現(xiàn)性好，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，可以制備出純度高的Rociletinib，總 收率達(dá)到60~65%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體 實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0016] 實(shí)施例1化合物〇V)2-甲氧基-4-(4-乙?；?1-哌嗪基)硝基苯的制備 向干燥的500mL三口瓶中加入化合物（Π)2_甲氧基-4-氟硝基苯140g(0.82mol)，再加 入1，4_二氧六環(huán)150mL和化合物（ΙΠ)乙?；哙?00g(3.90mol)，加熱回流2~3h( 100°C)， TLC監(jiān)控反應(yīng)，至原料消失，降溫后濃縮反應(yīng)體系，至二氧六環(huán)大部分蒸除時(shí)，加入水250mL， 攪拌約0.5h后，抽濾，濾餅用水200mL淋洗得到黃色固體，50~60°C干燥得到產(chǎn)品217.56g， 收率95%。
[0017] 1HNMR:(d6-DMS0),5：2.12(s,3H)；3.61(m,4H)；3.66(m,4H)；3.95(s,3H)；6.59(s, lH);6.64(d，lH);7.99(d，lH)〇
[0018] 實(shí)施例2化合物（V)2-甲氧基-4-(4-乙?；?1-哌嗪基)苯胺的制備 向干燥的500mL反應(yīng)瓶中加入化合物（IV)33g (0.11mol)、10%Pd/C 1.5g、無水甲醇150mL，攪拌，用氮?dú)庵脫Q3次后，常壓通入氫氣攪拌，室溫反應(yīng)4h后，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢，將體 系過濾、濃縮，得產(chǎn)品24.68g，收率90%。
[0019] 4匪1?:((16-〇150)，5:2.02(8,3!〇;2.85~2.94.61(111，4!〇;3.52~3.56(111，4!〇;3.74 (s，3H);4.28(b，2H);6.29(d，lH); 6.52~6.54(d，2H)。
[0020] 實(shí)施例3化合物(頂)2-[ [4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-4-氯-5_(三氟甲基)嘧啶的制備 (1) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入氯化鋅94.06g(0.69mol)、無水四氫咲喃350ml，控制溫度于15~ 20°C，緩慢滴加化合物(V02，4_二氯-5-三氟甲基嘧啶49.90g(0.23mol)與150mL四氫呋喃 組成的混合液。維持此溫度反應(yīng)lh; (2) 將化合物（V)47.8g(0.19mol)溶于120mL無水四氫呋喃中，滴加到上述制備液 中，攪拌反應(yīng)30min，滴加116.37g(1.15mol)三乙胺，加完后室溫反應(yīng)20~24h，TLC監(jiān)控反 應(yīng)完畢，用lOOmL二氯甲烷萃取3次。將有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用乙腈:丙酮=3: 1結(jié)晶得粉色至淡黃色固體84.03g，收率85%。
[0021] 1HNMR：(d6-DMS0),5：2.05(s,3H)；3.36(m,4H)；3.60(m,4H)；3.76(s,3H)；6.52(s, lH);6.67(d，lH);7.22(d，lH);8.62(m，lH);9.61(b，lH)。
[0022] 實(shí)施例4化合物（X)N-[3-[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5_(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯胺的制備 (1) 將化合物（頂）51.588(0.12111〇1)與化合物（珊