一種新型喹唑啉衍生物lu1505及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1505及其制備方 法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近20年來，我國腫瘤死亡 率上升了29.42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示:我 國腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例約220萬人以上，在治患者約600萬人以上。月中 瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和化學(xué)治療。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主 要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。近些年來，4-氨基喹唑啉類化合物因具有 優(yōu)良的生物活性，備受人們的廣泛關(guān)注，成為生物學(xué)界和化學(xué)界學(xué)者們研究的熱點。它們對 EGF受體或TOGF受體酪氨酸激酶產(chǎn)生較好的抑制作用，表現(xiàn)出具有抗膠質(zhì)瘤、肺癌、胃癌、結(jié) 腸癌、乳腺癌、膽囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治療糖尿病等作用，如吉非 替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市藥物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲 基}-4-N-[7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4基}苯-1，4-二胺有一定抗腫瘤 活性，發(fā)明人提出與N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基)羥 乙基]喹唑啉-4基}苯-1，4_二胺或者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前 體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物相關(guān)的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種新型喹唑啉衍生物 LU1505,其化學(xué)命名為N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基） 羥乙基]喹唑啉-4基}苯-1，4_二胺，其對MCF-7、SK-BR-3、A172、HCT116、U-118MG、U-87MG、 MDA-MB-468七株腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制活性。
[0004]技術(shù)方案:為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1505,其 化學(xué)命名為N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹 唑啉_4基}苯-1，4-二胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006]本發(fā)明進一步提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1505的制備方法，包括如下步驟：
[0007] 31:在氮氣保護下，向30(：12緩慢滴加01^催化后，然后加入7-甲氧基-4-氧-3,4-二 氫喹唑啉-6-基乙酸酯，60~100°C加熱3~6小時，反應(yīng)生成化合物（1)，即4-氯-7-甲氧基喹 唑啉-6-基乙酸酯；
[0008]S2:將化合物（1)在冰浴下邊攪拌邊緩慢滴加氨甲醇溶液，反應(yīng)液在10°C以下，邊 攪拌邊反應(yīng)30分鐘以上，過濾，濾渣用乙醚洗滌，得到還原產(chǎn)物化合物（2)，即4-氯-7-甲氧 基喹唑啉-6-醇；
[0009]S3:在氮氣保護下，將化合物(2)與N-(2-羥乙基)吡咯烷、PPh3溶解于DMS0，在冰浴 下邊攪拌邊分批加入DTAD，反應(yīng)6小時以上，優(yōu)選地6~1Oh，生成化合物(3 )，即4-氯-7-甲氧 基-6- [(2-吡咯烷-1 -基)羥乙基]喹唑啉；
[0010]S4:將4-氨基甲基-N，N-二甲基苯胺、1-氟-4-硝基苯和碳酸鈉以四氫呋喃溶解，40 ~100°C攪拌反應(yīng)4~12小時，生成化合物(4)，即N-[4-(4-二甲胺基)苯基]甲基-4-硝基苯 胺；
[0011] S5:將化合物（1)溶于四氫呋喃，加入雷尼鎳，通入氫氣，5~60°C攪拌反應(yīng)3~12小 時，生成化合物(5)，即N-{[(4-二甲胺基)苯基]甲基}苯-1，4-二胺；
[0012]S6:將化合物(5)溶于正丁醇，加入化合物(3)，45~100°C攪拌反應(yīng)1~6小時，生成 化合物(6)，即N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基)羥乙基] 喹唑啉-4基}苯-1，4-二胺。
[0013] 優(yōu)選地，步驟S1中，DMF的滴速為2~3ml/min，S0C12、DMF、7-甲氧基-4-氧-3，4-二 氫喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比為500~1000mL:10~20mL:100~150g;步驟S2中，所述氨甲 醇溶液的濃度為7M，氨甲醇溶液的滴速為3~10ml/min，氨甲醇溶液的用量為每克化合物 (1)加入 10 ~20ml。
[0014] 步驟S3中，所述的DTAD分3~6批加入，間隔2~4小時/次，其中，N-(2-羥乙基)吡咯 烷、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩爾用量比為1:1:1:0.8~1.4。
[0015]步驟S4中，4-氨基甲基-N，N-二甲基苯胺、1-氟-4-硝基苯、碳酸鈉的摩爾用量比為 1:1:0.8~2.4〇
[0016]步驟S5中，加入雷尼鎳的用量為每克化合物(1)加入0.1~lg雷尼鎳。
[0017]步驟S6中，化合物(5)與化合物(3)的摩爾用量比為1:0.8~1.5。
[0018]本發(fā)明進一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
[0019]本發(fā)明同時提出一種藥物組合物，該組合物包括上述新型喹唑啉衍生物和藥學(xué)上 可接受的載體。
[0020] 更近一步地，本發(fā)明提出了上述化合物，或者上述的藥物組合物在制備藥劑中的 用途。
[0021]同時，本發(fā)明還提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1505或者該化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物在制備抗腫瘤 劑中的應(yīng)用。
[0022]最后，本發(fā)明提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1505或者該化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物與一種或多種抗 癌藥劑結(jié)合在制備用于治療腫瘤的藥物上的用途。
[0023]有益效果:本發(fā)明公開了一種新型喹唑啉衍生物，并采用MTT法評價其抑制MCF-7、SK-BR-3、A172、HCT116、1]-11816、1]-87]\^、]\0^-]\?-468七株腫瘤細(xì)胞增殖活性，計算抑制這 七種腫瘤細(xì)胞增殖的IC5Q值，結(jié)果表明所制備的新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1505對上述腫瘤細(xì)胞 具有抑制作用，可用于制備抗腫瘤制劑。
【附圖說明】
[0024] 圖1為喹唑啉衍生物的合成路線圖，其中：i)S0C12，DMF;ii)NH3/Me0H;iii)(N-(2-羥乙基)吡咯烷，PPh3，DTAD，THF;iV)4-氨基甲基-N，N-二甲基苯胺，Na2C03，DMS0;V)雷尼鎳，H2，THF;vi)n-BuOH。
【具體實施方式】
[0025]為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明的限制。
[0026] 實施例1制備4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物1)。
[0027] 將1000mL氯化亞砜(S0C12)置于2000mL的氮氣保護的四頸圓底燒瓶中，緩慢滴加 (2ml/min)10mLDMF催化，加入100g7-甲氧基-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯，100°〇 攪拌3小時。反應(yīng)液冰浴冷卻至室溫，減壓濃縮至干后用1000mL二氯甲烷溶解，傾入1000mL 冰水?；旌弦河枚燃淄檩腿?次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出有機層在 250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)乙醚洗滌得到 65g(產(chǎn)率60 % )化合物1，為淺黃色粉末。
[0028] 實施例2制備4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物2)。
[0029] 將10g4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物1)置于250mL的三頸圓底燒瓶 中，冰浴下邊攪拌邊滴加100mL7MNH3-甲醇溶液，30分鐘內(nèi)滴完，10°C以下，攪拌反應(yīng)30min 以上。減壓過濾反應(yīng)液，濾渣用乙醚洗滌2次，得到6.5g(產(chǎn)率78%)化合物2,為淺黃色粉末。 [0030] 實施例3制備4-氯-7-甲氧基-6-[ (2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)。 [0031] 將6.5g4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（化合物2)，4.6gN-(2-羥乙基）吡咯烷， 10.54gPPh3溶解于120mL四氫呋喃，置于250mL氮氣保護的三頸圓底燒瓶中，冰浴下分3批， 間隔3小時/次，加入9.25gDTAD，室溫攪拌12小時。加入100mL水終止反應(yīng)，反應(yīng)液用200mL 二氯甲烷萃取3次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗1次。分出有機層在250mL三角瓶中加 入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到4g(產(chǎn)率42%)化合 物3,為無色粉末。
[0032]實施例4制備N-[4-(4-二甲胺基)苯基]甲基-4-硝基苯胺(化合物4)
[0033] 將6.4g4-氨基甲基-N，N-二甲基苯胺，6.0g1-氟-4-硝基苯，9.0g碳酸鉀溶解于 100mLDMS0,置于250mL三頸燒瓶中，100°C攪拌12小時，冷卻至室溫。加200mL水稀釋后，減 壓過濾，濾液濃縮至干，經(jīng)柱層析得到11g(產(chǎn)率95 % )化合物4，為黃色粉末。
[0034]實施例5制備N_{ [ (4-二甲胺基)苯基]甲基}苯-1，4-二胺(化合物5)
[0035] 將10.0gN-[4-(4-二甲胺基)苯基]甲基-4-硝基苯胺(化合物4)置于250mL的三頸 燒瓶中，用100mL四氫呋喃溶解，加入3g雷尼鎳，通入氫氣，25°C攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)液冷 卻至室溫，減壓過濾，濾液濃縮至干，經(jīng)柱層析得到6g(產(chǎn)率67 % )化合物5，為無色粉末。 [0036] 實施例6制備N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基） 羥乙基]喹唑啉-4基}苯-1，4-二胺(化合物6)
[0037] 將1.5g4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)，1.2gN-{[(4-二甲胺基)苯基]甲基}苯-1，4-二胺(化合物5)溶解于40mL正丁醇，75°C油浴攪拌1.5 小時。冷卻至室溫，滴加碳酸鈉溶液調(diào)整pH到9,反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，飽 和氯化鈉水溶液洗3次。分出有機層在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過 濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層