沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形a中的含水量 為4~15%，在另一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形a中的含水量 為5~15%，在另一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形α中的含水量 為6~15%，在另一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形α中的含水量 為7~15%〇
[0049] 本發(fā)明還提供了一種纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形α的制備方法，該方 法包括：
[0050] (1)將纈沙坦和沙庫(kù)比曲溶于乙醇；
[0051] (2)將堿性鈉化合物溶于水；
[0052] (3)將步驟⑵得到的溶液與步驟⑴得到的溶液混合，加入反溶劑析出固體；
[0053] (4)分離所析出的固體并在80~120 °C下干燥。
[0054] 上述制備方法的步驟（1)中，纈沙坦與沙庫(kù)比曲的投料摩爾配比一般為1:0. 8~ 1. 2,優(yōu)選 1:0. 9 ~1. 1。
[0055] 上述制備方法的步驟（1)中，乙醇與纈沙坦的重量配比一般為2:1~15:1，優(yōu)選 5:1 ~10:1〇
[0056] 上述制備方法的步驟（2)中，堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 甲醇鈉或乙醇鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉。
[0057] 上述制備方法的步驟（2)中，堿性鈉化合物中鈉與步驟（1)中纈沙坦的投料摩爾 配比一般為2. 8~5:1，優(yōu)選2. 9~3. 5:1。
[0058] 上述制備方法的步驟（2)中，水與堿性鈉化合物的重量比一般為0. 5:1~10:1，優(yōu) 選 0· 5 ~5:1〇
[0059] 上述制備方法的步驟（3)中，所述"反溶劑"是指對(duì)所制備復(fù)合物溶解度差且能與 乙醇或水互溶的溶劑。這些反溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)己酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸 乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基 甲基醚、甲苯、二甲苯等或它們的混合物，其中優(yōu)選乙酸異丙酯和乙酸乙酯。所述反溶劑與 步驟（3)的混合溶劑的體積比一般為0.5:1~20:1。析出固體過(guò)程可以是靜置的，也可以 是攪拌的。
[0060] 上述制備方法的步驟（4)中，所述"分離"可以采用過(guò)濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。
[0061] 上述制備方法的步驟（4)中，所述"干燥"的溫度一般為80~150°C，優(yōu)選110~ 140°C;可以常壓干燥，也可以減壓干燥。
[0062] 纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)宙形β
[0063] 本發(fā)明提供的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β的粉末X-射線衍射圖 譜（使用Cu-Κα輻射）的特征為：在2Θ值為4. 0°和20. 5°附近對(duì)應(yīng)有峰，在2Θ值為 31.6°附近無(wú)對(duì)應(yīng)的峰。其中"對(duì)應(yīng)"的具體位置為峰的頂點(diǎn)。其中"附近"針對(duì)4.0° -般 為±0.5°的范圍，優(yōu)選±0.3°的范圍，更優(yōu)選±0.2°的范圍；針對(duì)20. 5° -般為±2° 的范圍，優(yōu)選±1°的范圍，更優(yōu)選±0.5°的范圍；針對(duì)31. 6° -般為±0.5°的范圍。 [0064] 在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β具 有如圖3所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。
[0065] 在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物混合 物中纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β的含量（質(zhì)量含量）一般大于70%，優(yōu)選大 于80 %，最優(yōu)選大于90 %。
[0066] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明所述的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物指 的是用化學(xué)合成方法合成制備的含有雜質(zhì)或纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物其它晶型的 纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物。
[0067] 在一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β中的含水量為 0. 2~20%，在另一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β中的含水量 為2~15%，在另一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β中的含水量 為4~15%，在另一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β中的含水量 為5~15%，在另一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β中的含水量 為6~15%，在另一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β中的含水量 為7~15%〇
[0068] 本發(fā)明還提供了一種纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形β的制備方法，該方 法包括：
[0069] (1)將纈沙坦和沙庫(kù)比曲溶于乙醇；
[0070] (2)將堿性鈉化合物溶于水；
[0071] (3)將步驟（2)得到的溶液與步驟（1)得到的溶液混合，加入反溶劑析出固體；
[0072] (4)分離所析出的固體，冷凍干燥。
[0073] 上述制備方法的步驟（1)中，纈沙坦與沙庫(kù)比曲的投料摩爾配比一般為1:0. 8~ 1. 2,優(yōu)選 1:0. 9 ~1. 1。
[0074] 上述制備方法的步驟（1)中，乙醇與纈沙坦的重量配比一般為2:1~15:1，優(yōu)選 5:1 ~10:1〇
[0075] 上述制備方法的步驟（2)中，堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 甲醇鈉或乙醇鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉。
[0076] 上述制備方法的步驟（2)中，堿性鈉化合物中鈉與步驟（1)中纈沙坦的投料摩爾 配比一般為2. 8~5:1，優(yōu)選2. 9~3. 5:1。
[0077] 上述制備方法的步驟（2)中，水與堿性鈉化合物的重量比一般為0. 5:1~10:1，優(yōu) 選 0· 5 ~5:1〇
[0078] 上述制備方法的步驟（3)中，所述"反溶劑"是指對(duì)所制備的復(fù)合物溶解度差且能 與乙醇或水互溶的溶劑。這些反溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)己酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁 基甲基醚、甲苯、二甲苯等或它們的混合物，其中優(yōu)選乙酸異丙酯和乙酸乙酯。所述反溶劑 與步驟（3)的混合溶劑的體積比一般為0.5:1~20:1。析出固體過(guò)程可以是靜置的，也可 以是攪拌的。
[0079] 上述制備方法的步驟（4)中，所述"分離"可以采用過(guò)濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。
[0080] 上述制備方法的步驟（4)中，所述"冷凍干燥"的溫度一般為-70~-10°c，優(yōu) 選-60~-40°C;壓力一般為0~50Pa，優(yōu)選1~10Pa。
[0081] 纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)宙形Y
[0082] 本發(fā)明提供的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ的粉末X-射線衍射圖 譜（使用Cu-Κα輻射）的特征為：在2Θ值為4. 5°和20. 5°附近對(duì)應(yīng)有峰，在2Θ值為 31.6°附近無(wú)對(duì)應(yīng)的峰。其中"對(duì)應(yīng)"的具體位置為峰的頂點(diǎn)。其中"附近"針對(duì)4. 5° - 般為±1°的范圍，優(yōu)選±0.5°的范圍，更優(yōu)選±0.2°的范圍；針對(duì)20. 5° -般為±2° 的范圍，優(yōu)選±1°的范圍，更優(yōu)選±0.5°的范圍；針對(duì)31. 6° -般為±0.5°的范圍。
[0083] 更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ具有如圖4 所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。
[0084] 本發(fā)明提供的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ的代表性的粉末X-射 線衍射圖譜列于附圖中（參見圖4)。"代表性的粉末X-射線衍射圖譜"是指本晶型的粉末 X-射線衍射特征符合本圖譜顯示的整體形貌，可以理解的是在測(cè)試過(guò)程中，由于受到多種 因素（如測(cè)試樣品的粒度、測(cè)試時(shí)樣品的處理方法、儀器、測(cè)試參數(shù)、測(cè)試操作等）的影響， 同一種晶型所測(cè)得的粉末X-射線衍射圖譜的特征衍射峰強(qiáng)度會(huì)有一定的差異。
[0085] 本發(fā)明提供的制備的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物混合物中纈沙坦-沙庫(kù)比曲 三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ的含量（質(zhì)量含量）一般大于70%，優(yōu)選大于80%，最優(yōu)選大于 90%。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明所述的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物指的 是用化學(xué)合成方法合成制備的含有雜質(zhì)或纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物其它晶型或無(wú) 定形的纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物。
[0086] 本發(fā)明提供的纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ中的含水量為0. 2~20%， 在一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ中的含水量為〇. 2~6%，在 一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ中的含水量為〇. 2~4%，在另 一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ中的含水量為2~15%，在另 一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ中的含水量為4~15%，在另 一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ中的含水量為5~15%，在另 一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ中的含水量為6~15%，在另 一具體實(shí)施方案中，纈沙坦沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ中的含水量為7~15%。
[0087] 本發(fā)明還提供了一種纈沙坦-沙庫(kù)比曲三鈉鹽復(fù)合物無(wú)定形γ的制備方法，該方 法包括：
[0088] (1)將纈沙坦、沙庫(kù)比曲和堿性鈉化合物溶于乙醇中；
[0089] (2)濃縮步驟⑴所得的溶液，析出固體；
[0090] (3)分離步驟⑵所析出的固體；
[0091] (4)可選的，干燥步驟（3)所分離的得的固體。
[0092] 上述制備方法的步驟（1)中，所述纈沙坦是上市多年的藥品，可商業(yè)化購(gòu)得，或者 可以根據(jù)已知的方法制備。例如，纈沙坦的制備描述于US5399578和ΕΡ0443983中，這些文 獻(xiàn)通過(guò)引用的方式并入到本申請(qǐng)中。所述沙庫(kù)比曲可以按照專利文獻(xiàn)US5217996A中公開 的方法制得，這些文獻(xiàn)通過(guò)引用的方式并入到本申請(qǐng)中。
[0093] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、乙醇鈉 或叔丁醇鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉或乙醇鈉。
[0094] 上述制備方法的步驟（1)中，所述纈沙坦與沙庫(kù)比曲的投料摩爾配比一般為 1:0. 8 ~1. 2,優(yōu)選 1:0. 9 ~1. 1。
[0095] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物中鈉與纈沙坦的投料摩爾配比一 般為2. 8~5:1，優(yōu)選2. 9~3. 5:1。
[0096] 上述制備方法的步驟（1)中，所述將纈沙坦、沙庫(kù)比曲和堿性鈉化合物溶于乙醇 中的方式包括將纈沙坦、沙庫(kù)比曲和堿性鈉化合物溶于同一乙醇中形成乙醇溶液，或先將 纈沙坦、沙庫(kù)比曲或堿性鈉化合物中的一種或兩種物質(zhì)分別部分或全部溶于乙醇，然后再 混合，形成乙醇溶液。
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