一種采用酮肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種采用酮肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氮雜環(huán)丙烷化合物是有機(jī)合成中重要的合成砌塊和中間體，存在于許多天然產(chǎn)物 中，具有良好的抗病毒、抗腫瘤及其它生物活性。氮雜環(huán)丙烷可以發(fā)生一系列重要反應(yīng)，如 成環(huán)反應(yīng)、環(huán)加成反應(yīng)、還原和消除反應(yīng)等。其環(huán)加成反應(yīng)可用于合成五元或者六元環(huán)狀化 合物，進(jìn)而合成許多具有生物活性及在醫(yī)藥化工行業(yè)極其具有應(yīng)用前景的化合物。
[0003] 對(duì)于親核試劑與氮雜環(huán)丙烷成環(huán)反應(yīng)的報(bào)道已屢見不鮮，但是人們對(duì)氮雜環(huán)丙烷 相關(guān)反應(yīng)的研究熱情依然不減，而在這些眾多的反應(yīng)中，氮雜環(huán)丙烷發(fā)生的環(huán)加成反應(yīng)越 來越引起人們的興趣。其中氮雜環(huán)丙烷與各種雙鍵、三鍵化合物的雙偶極環(huán)加成反應(yīng)也越 來越多，這其中關(guān)于氮雜環(huán)丙烷與酮肟的反應(yīng)也引起了我們的興趣。
[0004] 然而相對(duì)于含有雙鍵、三鍵等化合物對(duì)氮雜環(huán)丙烷的親核環(huán)加成反應(yīng)來說，酮肟 作為一個(gè)親偶極試劑也能對(duì)氮雜環(huán)丙烷進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，但相關(guān)的專利和文獻(xiàn)僅有一例。 Cho等人于2006年（ChoS.Y.，KangS.K.，AhnJ.H.，etc.Scandium(III)triflate-TMSCl promotedcyclizationofaziridine-l-yloximesto5,6-dihydr〇-4H-[1,2,4] oxadiazines[J].TetrahedronLett. ,2006,47(51) :9029-9033.)使用一個(gè)簡(jiǎn)單而便利的 方法合成1，2,4-惡二嗪類化合物。作者首先利用N-羥基亞胺芐基氯與氮雜環(huán)丙烷反應(yīng)生成 氮雜環(huán)-1-基苯基甲酮肟，然后該物質(zhì)與三甲基氯硅烷在三氟甲磺酸鈧的催化作用下得到 惡二嗪類衍生物。緊接著作者通過優(yōu)化篩選得出最佳反應(yīng)條件，并在該條件下對(duì)多種底物 的擴(kuò)展表明：所有底物都可以轉(zhuǎn)化成所需的惡二嗪類環(huán)狀化合物，且都能取得中等及以上 的反應(yīng)收率。最后作者嘗試直接將N-芐基-2-甲基氮雜環(huán)丙烷與肟在二氯甲烷中攪拌反應(yīng) 生成所需產(chǎn)物(45%收率），因?yàn)槭章瘦^低且副產(chǎn)物難以分離，故作者沒有做進(jìn)一步的研究。
[0005] 綜上所述，雖然對(duì)氮雜環(huán)丙烷環(huán)加成反應(yīng)的研究取得了一定進(jìn)展，然而相關(guān)酮肟 與氮雜環(huán)丙烷環(huán)加成反應(yīng)的報(bào)道卻比較少，因此，尋找更綠色的反應(yīng)條件尤其是使用更簡(jiǎn) 單廉價(jià)催化劑的反應(yīng)條件來完成酮肟與氮雜環(huán)丙烷進(jìn)行的成環(huán)反應(yīng)，以使反應(yīng)更易于操 作，更環(huán)保，產(chǎn)物收率和區(qū)域選擇性更高，值得人們進(jìn)一步去探索和發(fā)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明旨在提供一種采用酮肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法。
[0007] 本發(fā)明提供了一種采用酮肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，該方法是以甲苯磺 ?；罨牡s環(huán)丙烷為起始原料，使用酮肟作為親核試劑，在氫氧化鉀、叔丁醇鉀、碳酸 鉀或三乙胺催化劑條件下，于乙腈或者氯仿溶劑中，對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)；
[0008] 所述甲苯磺酰基活化的氮雜環(huán)丙烷與酮肟的摩爾比為1:1~1:4;
[0009] 所述乙腈或者氯仿用量為3~lOmL/mmol氮雜環(huán)丙烷化合物；
[0010] 所述催化劑為氫氧化鉀、叔丁醇鉀、碳酸鉀或三乙胺中的任一種，催化劑用量為5 ~35mol%氮雜環(huán)丙烷化合物；
[0011] 所述的成環(huán)反應(yīng)在反應(yīng)溫度為25~80°C下進(jìn)行。
[0012] 上述方案中，所述酮肟化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0014] 式中，R1和R2代表甲基、&~&()的烷基、芳基;其中，芳基可以是雜芳基。
[0015]
氮雜環(huán)丙烷為例，其具體反應(yīng)式如下：
[0017]本發(fā)明提供的一種采用酮肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，所述甲苯磺?；?化的氮雜環(huán)丙烷化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0019]式中，R3 代表
[0020]其中，所述的R4代表H、甲基、甲氧基或鹵素。
[0021 ]以苯乙酮肟為例，其具體反應(yīng)式如下：
[0023]或者，所述甲苯磺?；罨牡s環(huán)丙烷化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0025] 其中，η為1~7。
[0026] 優(yōu)選地，η為3或4。
[0027]以苯乙酮肟為例，其具體反應(yīng)式如下：
[0029]進(jìn)一步地，在上述成環(huán)方法中，所述甲苯磺酰基活化的氮雜環(huán)丙烷化合物與酮肟 化合物的摩爾比為1:1~1:2。
[0030]進(jìn)一步地，上述反應(yīng)是在乙腈或者氯仿溶劑體系中進(jìn)行的，乙腈或者氯仿的用量 為3~lOmL/mmol氮雜環(huán)丙烷化合物。由于乙腈具有一定的吸水性，暴露在空氣中容易吸潮， 而使體系帶有微量的水分，因此，進(jìn)一步研究反應(yīng)對(duì)水的耐受性尤為重要。使用新蒸餾的乙 腈在干燥的氮?dú)庵羞M(jìn)行反應(yīng)，與不經(jīng)干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)相比，反應(yīng)速率和收率都沒有明 顯差別，說明上述反應(yīng)對(duì)于微量的水有很好的耐受性。
[0031] 進(jìn)一步地，本發(fā)明的成環(huán)反應(yīng)優(yōu)選的反應(yīng)溫度為40~70°C，反應(yīng)時(shí)間為5~40小 時(shí)。
[0032]本發(fā)明是以甲苯磺酰基活化的氮雜環(huán)丙烷化合物作起始原料，甲苯磺?；鳛槲?電子取代基，可以降低氮雜環(huán)上的電子云密度，使其容易被親核試劑進(jìn)攻。成環(huán)產(chǎn)物上的甲 苯磺?；捎贸Ｒ?guī)方法即可去除，并不是本發(fā)明描述的重點(diǎn)，故本發(fā)明對(duì)其并未予以說明。 [0033]本發(fā)明提供了一種以酮肟為親核試劑，在氫氧化鉀、叔丁醇鉀、碳酸鉀或者三乙胺 催化劑條件下于乙腈或者氯仿溶劑體系中，采用酮肟對(duì)氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)的方法，該 方法除操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和外，還具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0034] 1)該反應(yīng)使用氫氧化鉀、叔丁醇鉀、碳酸鉀或者三乙胺作催化劑，反應(yīng)成本較低；
[0035] 2)溶劑乙腈或者氯仿環(huán)境友好，反應(yīng)對(duì)水的耐受性強(qiáng)尤為可貴；
[0036] 3)本發(fā)明成環(huán)方法具有廣泛的普適性，對(duì)不同結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)丙烷和酮肟的成環(huán)反 應(yīng)均可以獲得較高的收率；
[0037] 4)選取乙腈或者氯仿作溶劑，反應(yīng)所得成環(huán)產(chǎn)物具有較好的區(qū)域選擇性，特別是 當(dāng)?shù)s環(huán)丙烷上取代基為脂肪鏈時(shí)，反應(yīng)表現(xiàn)出非常高的區(qū)域選擇性。
[0038]因此，作為一種新的氮雜環(huán)丙烷化合物成環(huán)方法，本發(fā)明具有很強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià) 值。
【具體實(shí)施方式】
[0039]下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不局限于以下實(shí)施例。
[0040]下面給出了對(duì)甲苯磺酰基活化的各種氮雜環(huán)丙烷化合物在不同的酮肟作用下進(jìn) 行成環(huán)反應(yīng)的實(shí)施例。
[0042]實(shí)施例1:
[0043]在試管中加入結(jié)構(gòu)式如表1所示的酮肟2a0.32mmol，氮雜環(huán)丙烷la0.3mmol， 20mol% (此處的摩爾百分比是以氮雜環(huán)丙烷化合物為基準(zhǔn)來計(jì)算的，下同）Κ0Η，乙腈 1.5mL，加熱至60°C下攪拌反應(yīng)7h，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析柱純化得到單一構(gòu)型的成環(huán)產(chǎn)物，結(jié) 構(gòu)式如表1中3a所示，采用核磁共振和高分辨質(zhì)譜對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。 [0044]表1氮雜環(huán)丙烷la與苯乙酮肟2a的反應(yīng)
[0046]3aWhitesolid；mp12〇-121°0；^NMR(600MHz,CDC13):δ7.63-7.64(d,J= 8.3Hz,2H),7.54-7.57(m,2H),7.36-7.39(m,3H),7.13-7.15(d,J=8.0Hz,2H),5.56-5.57 (dJ= 3.1Hz,lH),3.90-3.95(m,lH),3.11-3.16(m,lH),2.32-2.35(m,4H),2.02-2.06(m, 1H),1.93(s,3H),l.71-1.75(m,lH),l.64-1.66(m,lH),l.31-1.40(m,2H),l.23-1.28(m, 2H)，ppm;13C匪R(150MHz，CDC13):S157.8，145.8，140.3，138.8，132.3，132.3，131.4， 130.0. 128.8.85.6.60.8.35.9.33.6.27.0.26.8.24.4.15·4ppm;HRMS(ESI):Calcdfor C21H26N2O3S+H387.1742,found387.1734.
[0047] 實(shí)施例2:
[0048] 在試管中加入結(jié)構(gòu)式如表2所示的酮肟2b0.45mmol，氮雜環(huán)丙烷la0.4mmol， lOmol%K2C〇3，乙腈2.OmL，加熱至50°C下攪拌反應(yīng)8h，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析柱純化得到單一構(gòu) 型的成環(huán)產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式如表2中3b所示，采用核磁共振和高分辨質(zhì)譜對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征證實(shí)了 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
[0049] 表2氮雜環(huán)丙烷la與肟2b的反應(yīng)
[0051] 3bColourlessliquid;1!!NMR(600MHz，CDCl3):S7.64-7.66(d，J= 8.1Hz，2H)， 7.54-7.56(m，2H) ,7.37-7.38(t，J= 3.5Hz，3H)，7· 14-7.16(d，J= 8.0Hz，2H) ,5.61-5.62 (dJ= 2.5Hz,lH),3.89-3.94(m,lH),3.12-3.17(m,lH),2.44-2.51(m,lH),2.34-2.37(m, 1H),2.33(s,3H),2.03-2.06(m,lH),l.71-1.74(m,lH),l.62-1.66(m,lH),1.32-1.40(m, 2H)，1.23-1.31(m，2H)，0.96-0.99(t，J= 7.4Hz，3H)，ppm;13CNMR(150MHz，CDC13):S162.9， 145.8.140.2.137.8.132.3.132.2.131.5.130.0. 129.0.85.4.60.7.35.7.33.5.26.9, 26.7,24.3,22.8,13.9ppm；HRMS(ESI):CalcdforC22H28N2O3S+H401.1899,found 401.1892.
[0052] 實(shí)施例3:
[0053] 在試管中加入結(jié)構(gòu)式如表3所示的酮肟2c0.22mmol，氮雜環(huán)丙烷la0.2mmol， 25mo1 %Κ0Η，乙腈1.2mL，加熱至60°C下攪拌反應(yīng)7h，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析柱純化得到單一構(gòu) 型的成環(huán)產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式如表3中3c所示，采用核磁共振和高分辨質(zhì)譜對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征證實(shí)了 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
[0054]表3氮雜環(huán)丙烷la與肟2c的反應(yīng)
[0057] 3cColourlessliquid;1!!NMR(600MHz，CDC13) :S7.62-7.65(dt，J= 2.2，1.9Hz, 2H),7.48-7.50(dt,J= 2.2,2.3Hz,2H),7.32-7.35(dt,J= 2.3,2.3Hz,2H),7.13-7.15(dd, J= 0.6,0.7Hz,2H) ,5.42-5.43(d,J= 3.5Hz,lH) ,3.89-3.94(m,lH) ,3.13-3.19(m,lH), 2.34(s,3H),2.28-2.33(m,lH),2.02-2.06(m,lH),1.93(s,3H),1.71-1.75(m,lH),1.63-1·67(m,1H),1.33-1.41(m，2H),1.27-1.31(m，2H)，ppm;13CNMR(150MHz,CDC13):S156.7， 145.9,140.4,138.2,137.3,132.3,131.6,130.0,129.9,85.8,60·5,35·9,33·5,26·9， 26.8,24.4,15.2ppm；HRMS(ESI):CalcdforC21H25CIN2O3S+H421.1353,found421.1343.
[0058] 實(shí)施例4:
[0059] 在試管中加入結(jié)構(gòu)式如表4所示的酮肟2d0.56mmol，氮雜環(huán)丙烷la0.5mmol，lOmol%t-BuOK，乙腈2.OmL，加熱至70°C下攪拌反應(yīng)7h，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析柱純化得到單一 構(gòu)型的成環(huán)產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式如表4中3d所示，采用核磁共振和高分辨質(zhì)譜對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征證實(shí) 了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
[0060] 表4氮雜環(huán)丙烷la與肟2d的反應(yīng)
[0062] 3dColourlessliquid;1!!NMR(600MHz，CDC13) :S7.63-7.65(d，J= 8.3Hz，2H)， 7 · 38(s，1H)，7 · 33-7 · 35(d，J= 7 · 9Hz，1H) ,7.25-7.28(t，J= 7.6Hz，3H) ,7.19-7.2