8.5，分層，上層甲苯層繼續(xù)滴加鹽酸調節(jié)pH到5，然后將體系冷卻至2°C攪拌析晶4小時，過濾，濾餅經50°C真空干燥后得96g縮合物鹽酸鹽。
[0020]3.關環(huán)反應
在1000ml反應瓶中加入96g縮合物鹽酸鹽、400ml 1，3-二氧五環(huán)和5ml鹽酸，攪拌下升溫至90°C反應6小時，反應完后冷卻至7°C攪拌析晶3小時，過濾，濾餅用少量1，3_二氧五環(huán)洗滌后經50°C真空干燥后得95g鹽酸噻氯匹定粗品。
[0021]4.精制
在1000ml反應瓶中加入95g鹽酸噻氯匹定粗品和500ml無水乙醇，攪拌下加熱至72°C，約10分鐘后待固體全部溶解后加入2g活性炭，保溫脫色20分鐘后趁熱過濾，濾液逐漸降溫至4°C攪拌析晶4小時，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌后經50°C真空干燥后得91g鹽酸噻氯匹定精制品。總收率82%，純度99.9%
實施例2
如圖2所示鹽酸噻氯匹定的制備方法，包括以下步驟:
1.對甲苯磺?；Ｗo:
在500ml反應瓶中加入250ml甲苯，25g噻吩乙醇和44g對甲苯磺酰氯，開啟攪拌，控制溫度在5°C條件下滴加24g三乙胺，滴加持續(xù)約25min，滴完升溫至28°C反應1小時，向反應液中加入200ml水，分三次洗滌，水洗完的甲苯層直接用去下步反應。
[0022]2.縮合反應在500ml反應瓶中加入上步反應的甲苯溶液，然后加入70g鄰氯芐胺，加熱升溫至88°C反應4小時，反應完后降溫至28°C攪拌3小時，過濾，濾液中加入200ml水，攪拌下滴加鹽酸調節(jié)體系pH值到9，分層，上層甲苯層繼續(xù)滴加鹽酸調節(jié)pH到5.5，然后將體系冷卻至5°C攪拌析晶2小時，過濾，濾餅經55°C真空干燥后得48g縮合物鹽酸鹽。
[0023]3.關環(huán)反應
在500ml反應瓶中加入48g縮合物鹽酸鹽、250ml 1，3-二氧五環(huán)和5ml鹽酸，攪拌下升溫至88°C反應8小時，反應完后冷卻至10°C攪拌析晶1小時，過濾，濾餅用少量1，3_ 二氧五環(huán)洗滌后經60°C真空干燥后得48g鹽酸噻氯匹定粗品。
[0024]4.精制
在500ml反應瓶中加入48g鹽酸噻氯匹定粗品和300ml無水乙醇，攪拌下加熱至70°C，約10分鐘后待固體全部溶解后加入2g活性炭，保溫脫色40分鐘后趁熱過濾，濾液逐漸降溫至0°〇攪拌析晶6小時，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌后經55°C真空干燥后得45g鹽酸噻氯匹定精制品?？偸章?7%，純度99.8%。
[0025]
實施例3
如圖2所示鹽酸噻氯匹定的制備方法，包括以下步驟:
1.對甲苯磺?；Ｗo:
在1000ml反應瓶中加入500ml甲苯，50g噻吩乙醇和84g對甲苯磺酰氯，開啟攪拌，控制溫度在4°C條件下滴加50g三乙胺，滴加持續(xù)約35min，滴完升溫至30°C反應2小時，向反應液中加入400ml水，分兩次洗滌，水洗完的甲苯層直接用去下步反應。
[0026]2.縮合反應
在1000ml反應瓶中加入上步反應的甲苯溶液，然后加入126g鄰氯芐胺，加熱升溫至85°C反應2小時，反應完后降溫至30°C攪拌2小時，過濾，濾液中加入200ml水，攪拌下滴加鹽酸調節(jié)體系pH值到8.5，分層，上層甲苯層繼續(xù)滴加鹽酸調節(jié)pH到5.5，然后將體系冷卻至0°C攪拌析晶6小時，過濾，濾餅經60°C真空干燥后得95g縮合物鹽酸鹽。
[0027]3.關環(huán)反應
在1000ml反應瓶中加入95g縮合物鹽酸鹽、300ml 1，3-二氧五環(huán)和10ml鹽酸，攪拌下升溫至85°C反應4小時，反應完后冷卻至5°C攪拌析晶2小時，過濾，濾餅用少量1，3_二氧五環(huán)洗滌后經55°C真空干燥后得93g鹽酸噻氯匹定粗品。
[0028]4.精制
在1000ml反應瓶中加入93g鹽酸噻氯匹定粗品和500ml無水乙醇，攪拌下加熱至75°C，約10分鐘后待固體全部溶解后加入2g活性炭，保溫脫色30分鐘后趁熱過濾，濾液逐漸降溫至5°C攪拌析晶2小時，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌后經60°C真空干燥后得89g鹽酸噻氯匹定精制品。總收率76%，純度99.8%.以上所述僅是發(fā)明的幾個實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應視為本發(fā)明的保護范圍。
【主權項】
1.一種鹽酸噻氯匹定的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)將溶劑、摩爾比為1:1.05-1.15的噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯加入到反應裝置，控制溫度在0_5°C，于攪拌條件下滴加縛酸劑； (2)升溫至25-30°C保溫反應1-3小時； (3 )向步驟(2 )的反應液中加入水洗滌2-3次； (4)取溶劑層，再向其中加入鄰氯芐胺，加熱升溫至85-90°C反應2-4小時； (5)降溫至25-30°C攪拌1-3小時后過濾； (6)濾液中加入水，攪拌條件下調節(jié)體系pH值到8.5-9;靜置分層； (7)上層溶劑層繼續(xù)調節(jié)pH到5-5.5; (8)冷卻至0-5°C攪拌析晶2-6小時后過濾； (9)濾餅經50-60°C真空干燥后得縮合物酸鹽； (10)將步驟(9)所述的縮合物酸鹽以及1，3_二氧五環(huán)和鹽酸加入到反應裝置，攪拌下升溫至85-90°C反應4-8小時； (11)冷卻至5-10°C攪拌析晶1-3小時后過濾； (12)濾餅用1，3-二氧五環(huán)洗滌后，經50-60°C真空干燥后得鹽酸噻氯匹定。2.根據權利要求1所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，其特征在于:所述步驟(12)后還包括鹽酸噻氯匹定精制過程，所述精制過程包括以下步驟: (1)將真空干燥后得鹽酸噻氯匹定和無水乙醇加入到反應裝置，攪拌條件下加熱至70-75°C； (2)鹽酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭； (3)保溫脫色20-40分鐘后趁熱過濾； (4)濾液逐漸降溫至0-5°C攪拌析晶2-6小時； (5)濾餅用無水乙醇洗滌后，經50-60°C真空干燥后得精制鹽酸噻氯匹定。3.根據權利要求1所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，其特征在于:所述縛酸劑滴加持續(xù)25-35分鐘。4.根據權利要求1或3所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，其特征在于:所述縛酸劑為三乙胺。5.根據權利要求1所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，其特征在于:所述噻吩乙醇和鄰氯芐胺的摩爾比為1:2-2.2。6.根據權利要求1所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，其特征在于:所述步驟(6)和步驟(7)使用鹽酸調節(jié)pH。7.根據權利要求1所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，其特征在于:所述溶劑為甲苯。8.根據權利要求1所述的鹽酸噻氯匹定的制備方法，其特征在于:所述水為純凈水。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸噻氯匹定的制備方法，以噻吩乙醇作為原料，在縛酸劑的作用下，先和對甲苯磺酰氯反應對羥基進行保護活化羥基；再和鄰氯芐胺進行縮合反應；然后在酸性條件下，和1，3-二氧五環(huán)進行關環(huán)反應得鹽酸噻氯匹定。其反應條件溫和，生產成本低，產品收率高、質量好，便于工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07D495/04
【公開號】CN105461735
【申請?zhí)枴緾N201511013844
【發(fā)明人】樊超
【申請人】蘇州弘森藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月31日