一種曲氟尿苷中間體及曲氟尿苷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種曲氟尿苷中間體及曲氟尿苷的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲氟尿苷，又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺 嘧啶核苷或5-三氟甲-2-脫氧尿苷等，分子式為CkjHuFsNsOs，是一類用于預(yù)防和治療病毒感 染的抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎和結(jié)膜炎等?，F(xiàn)有醫(yī)學(xué)研究表明，以曲氟尿苷為主要 活性成分的藥物還能夠作為一種抗癌的核苷類藥物，主要用于結(jié)直腸癌的治療，特別是結(jié) 腸癌患者的早期治療上，曲氟尿苷能夠直接和癌癥的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使 功能，其作用機(jī)理與氟嘧啶、奧沙利鉑和依立替康都不同，二期臨床試驗(yàn)表明含有曲氟尿苷 活性成分的藥物對(duì)于以上三種藥物都不能有效治療的結(jié)腸癌患者有著不同的療效。
[0003]曲氟尿苷化合物具有式I結(jié)構(gòu)，是由2-脫氧-D-核糖、尿嘧啶和三氟甲基三個(gè)重要 結(jié)構(gòu)單元組成。
[0005]其中，2-脫氧-D-核糖與尿嘧啶的縮合及三氟甲基的引入是制備曲氟尿苷的關(guān)鍵 問題。目前報(bào)道的曲氟尿苷的合成路線主要有以下三條，第一條合成路線是通過2-脫氧尿 嘧啶核苷的酯化實(shí)現(xiàn)對(duì)活潑羥基的保護(hù)，得到一步產(chǎn)物，再以三氟乙酸和二氟化氙為氟化 試劑對(duì)一步產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)三氟甲基化，最后經(jīng)脫保護(hù)，酸化等反應(yīng)，得到總收率只有21%制得目 標(biāo)分子曲氟尿苷。雖然該工藝路線步驟短、成本低，但是其所用氟化試劑毒性高，對(duì)生產(chǎn)過 程和最終產(chǎn)品質(zhì)量造成較大影響。
[0006]第二條合成路線是使用三氟碘甲烷為氟化試劑在金屬Cu的催化下，實(shí)現(xiàn)對(duì)5-碘代 脫氧尿嘧啶核苷的三氟甲基化，最終以63%的收率制得產(chǎn)品曲氟尿苷。雖然該工藝過程產(chǎn) 率高，但原料的成本和工藝過程中使用劇毒氟化試劑，限制了該工藝路線的工業(yè)化。
[0007]第三條合成是以5-三氟甲基尿嘧啶和2-脫氧-D-核糖為起始原料，分別經(jīng)硅基化 保護(hù)、甲基化、對(duì)氯苯甲?；?、氯代后經(jīng)縮合和脫保護(hù)等六步反應(yīng)制得曲氟尿苷。該工藝 在縮合步驟中可以使用氟化銅等其他路易斯酸，雖然在選擇其他路易斯酸能夠避免了氟化 試劑的使用，但是由于使用了大量難于處理的金屬試劑，如二氯化鋅等，會(huì)造成后處理上的 很多問題，也很難應(yīng)用在工業(yè)化生產(chǎn)中。
[0008] 因而，如何找到一種產(chǎn)品質(zhì)量可控、不使用劇毒的氟化原料以及后處理簡單又環(huán) 保的制備方法，一直是業(yè)內(nèi)生產(chǎn)廠家亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種曲氟尿苷中間體及曲氟尿苷的 制備方法，即一種1-(2 脫氧-3，5-二-0-對(duì)氯苯甲?；?β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧 啶及曲氟尿苷的制備方法，本發(fā)明的提供的制備方法，產(chǎn)品質(zhì)量可控、不使用劇毒的氟化原 料，而且具有較高的純度和收率，并且后處理簡單，生產(chǎn)過程環(huán)保。
[0010] 本發(fā)明提供了一種曲氟尿苷中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0011 ]A)在酸性樹脂催化劑的作用下，將1-氯-2-脫氧-3，5-二-0-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖 與5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶進(jìn)行縮合反應(yīng)后，得到曲氟尿苷中間體。 [0012]優(yōu)選的，所述酸性樹脂為411-1']_61:1500邱日離子樹脂、0(^150￥-?(2樹脂和強(qiáng)酸 性苯乙烯系陽離子交換樹脂中的一種或多種。
[0013]優(yōu)選的，所述1-氯-2-脫氧_3,5_二-0-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖與酸性樹脂催化劑的 質(zhì)量比為1:(0.008~0.02);
[0014] 所述1-氯-2-脫氧-3，5-二-0-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖與5-三氟甲基-2，4-雙(三甲 基甲硅烷氧基)嘧啶的質(zhì)量比為1: (0.8~1.5)。
[0015]優(yōu)選的，所述縮合反應(yīng)的溫度為10~45°C，所述縮合反應(yīng)的時(shí)間為8~24小時(shí)。 [0016]優(yōu)選的，所述步驟A)具體為：
[0017]A1)將5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、酸性樹脂催化劑和有機(jī)溶劑 進(jìn)行混合后，得到混合液；
[0018] A2)將1-氯-2-脫氧-3,5-二-0-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖加入上述步驟得到的混合液 中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到曲氟尿苷中間體。
[0019] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃和1，2_二氯甲烷中 的一種或多種。
[0020] 優(yōu)選的，所述5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基）嘧啶由5-三氟甲基尿嘧啶、 六甲基二硅氮烷與三甲基氯硅烷進(jìn)行反應(yīng)后得到。
[0021] 優(yōu)選的，所述5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷與三甲基氯硅烷的質(zhì)量比為1: (3~7):(0.01~1);
[0022] 所述反應(yīng)溫度為100~120°C，所述反應(yīng)時(shí)間為2~5小時(shí)。
[0023] 本發(fā)明提供了一種曲氟尿苷的制備方法，包括以下步驟：
[0024] 1)將上述技術(shù)方案中任意一項(xiàng)制備的曲氟尿苷中間體和甲醇鈉在溶劑中進(jìn)行脫 保護(hù)反應(yīng)后，得到曲氟尿苷。
[0025] 優(yōu)選的，所述曲氟尿苷中間體和甲醇鈉的質(zhì)量比為1:(0.09~0.3);
[0026] 所述脫保護(hù)反應(yīng)的溫度為10~45°C，所述脫保護(hù)反應(yīng)的時(shí)間為2~5小時(shí)。
[0027] 本發(fā)明提供了一種曲氟尿苷中間體的制備方法，即一種1-(2'_脫氧_3,5_二-0-對(duì) 氯苯甲?；?β-D-呋喃糖基)-5_三氟甲基尿嘧啶制備方法，本發(fā)明在酸性樹脂催化劑的作 用下，將1 -氯-2-脫氧-3，5-二-0-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖與5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅 烷氧基)嘧啶進(jìn)行縮合反應(yīng)后，得到曲氟尿苷中間體。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明利用非均相 催化的技術(shù)，采用酸性樹脂作為催化劑，替代了傳統(tǒng)的路易斯酸催化劑，在保證產(chǎn)品質(zhì)量可 控的前提下，大大改善了生產(chǎn)工藝，催化效率高，條件溫和，不僅大幅度的提高了制備的Ιο脫氧-3 ， 5-二-0-對(duì)氯苯 甲?；?β-D-呋喃糖基 )-5-三氟甲基尿嘧啶 的純度 ，還有效的 解決了使用路易斯酸性催化劑，所造成的后處理乳化嚴(yán)重，環(huán)境污染大及不利于產(chǎn)業(yè)化生 產(chǎn)的問題。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的1_(2'_脫氧_3,5_二-0-對(duì)氯苯甲?；?β-D-呋喃糖 基)-5-三氟甲基尿嘧啶立體選擇性好，純度高，純度高于98%，收率50 %~60%，異構(gòu)體小 于0· 5% 〇
【附圖說明】
[0028] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的曲氟尿苷中間體的色譜圖譜；
[0029] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的曲氟尿苷的HPLC圖譜；
[0030] 圖3為曲氟尿苷含量測定用HPLC系統(tǒng)適用性譜圖；
[0031] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制備的曲氟尿苷的核磁氫譜圖；
[0032] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例1制備的曲氟尿苷的核磁碳譜；
[0033] 圖6為本發(fā)明實(shí)施例1制備的曲氟尿苷的質(zhì)譜圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0034]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)發(fā)明權(quán)利要求的 限制。
[0035] 本發(fā)明所有原料，對(duì)其來源沒有特別限制，在市場上購買的或按照本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的常規(guī)方法制備的即可。
[0036] 本發(fā)明所有原料，對(duì)其純度沒有特別限制，本發(fā)明優(yōu)選采用分析純。
[0037] 本發(fā)明提供了一種曲氟尿苷中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0038] A)在酸性樹脂催化劑的作用下，將1-氯-2-脫氧_3,5_二-0-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖 與5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶進(jìn)行縮合反應(yīng)后，得到曲氟尿苷中間體。
[0039] 所述酸性樹脂優(yōu)選為411^1^1:1500邱日離子樹脂、0〇￥6150￥-?(2樹脂和強(qiáng)酸性苯