一種膠體果膠鉍的制備方法及其藥物組合物黏附性的控制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本申請涉及一種膠體果膠鉍的制備及其藥物組合物黏附性的控制方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 膠體果膠鉍為一種果膠與鉍生成的組成不定的復(fù)合物，作為原料藥，屬于胃粘膜 保護藥，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸鉍和D-半乳糖醛酸鉀的 結(jié)構(gòu)片段形成的高分子化合物以及生物大分子酸根形成的新的鉍鹽類化合物。
[0003] 關(guān)于膠體果膠鉍的制備方法：申請?zhí)枮镃N92114663.9的專利文件提供了一種膠體 果膠鉍藥物的制備方法，包括鉍鹽溶液的配制，果膠軟材的制備，膠體果膠鉍的制備和精制 等過程。
[0004] 申請?zhí)枮镃N201310330840.X專利文件提供了一種簡單，生產(chǎn)流程短的膠體果膠鉍 生產(chǎn)工藝。
[0005] 膠體果膠鉍化合物，有高選擇的黏附性，此黏附性粘附作用的強弱，與受損傷胃腸 黏膜保護作用和殺滅HP的作用呈正比關(guān)系，而該化合物的高選擇黏附性作用不僅取決于鉍 離子，而更大程度也決定于與其結(jié)合的酸根，鉍離子含量與果膠酸根含量的比例決定其膠 體特性和受損腸胃的粘膜，幽門螺桿菌的高選擇性粘附作用，而現(xiàn)有的膠體果膠鉍質(zhì)量檢 測方法中，僅對陽離子鉍的含量進行控制，未對酸根果膠酸根進行測定，半乳糖醛酸為果膠 酸根降解后的單體，酸和堿能將連接半乳糖醛酸的糖苷鍵斷裂，使其由半乳糖醛酸聚合體 變?yōu)榘肴樘侨┧釂误w，故半乳糖醛酸的含量測定，對于控制膠體果膠鉍化合物果膠酸根具 有重要的意義。
[0006] 另外，膠體果膠鉍或其藥物組合物在水中形成穩(wěn)定的膠體分散系，在人工胃液中 形成凝膠，具有較強的膠體特性，與潰瘍表面具有很強的親和力，促進潰瘍的愈合和炎癥的 消失，亦能刺激黏膜上皮細胞分泌粘液和殺滅幽門螺桿菌，可在胃粘膜上形成一層牢固的 保護膜，增強胃粘膜的屏障保護作用。其顯著特點在于膠體特性、與受損傷胃腸粘膜和胃腸 疾病的致病菌幽門螺旋桿菌的高選擇性粘附作用。此選擇性粘附作用的強弱與該類化合物 對受損傷胃腸粘膜的保護作用和殺滅幽門螺旋桿菌的作用呈正相關(guān)，即此選擇性粘附作用 越強，對受損傷胃腸粘膜保護作用和對幽門螺旋桿菌殺滅作用越強，越有利于根除幽門螺 旋桿菌，越有利于胃腸潰瘍的愈合和炎癥的消除，越有利于降低胃腸疾病治愈后的復(fù)發(fā)率。 與其它膠態(tài)鉍制劑比較，膠體果膠鉍或其藥物組合物的膠體特性好，為膠體堿式枸櫞酸鉍 鉀的7.4倍。由此說明，膠體果膠鉍或其藥物組合物比其它膠態(tài)鉍制劑臨床療效好與其特性 黏數(shù)有關(guān)。
[0007] 目前膠體果膠鉍原料藥的標準主要參照標準為《中國藥典》2010年版第二部關(guān)于 膠體果膠鉍規(guī)定，但其中未包括測定特性黏數(shù)或半乳糖醛酸的含量等。
[0008] 標準號為WS1-(X-104)_96Z膠體果膠鉍新藥轉(zhuǎn)正標準規(guī)定了原料藥膠體果膠鉍的 藥品標準，但也未對上述指標進行檢測。
[0009]中國藥典2010版二部膠體果膠鉍膠囊部分，公開了其中果膠鉍的含量（以鉍計)應(yīng) 為標示量的90-110%，但未對其他指標進行測定。而且對于膠體果膠鉍藥物組合物不同的 劑型，標準也不同，療效也不同。
[0010]中國專利102507381提出了膠體果膠鉍化合物或其藥物組合物(膠囊)的質(zhì)量檢測 方法，通過大量實驗表明，膠體果膠鉍化合物鉍含量為15 ± 2 %和半乳糖含量為60 ± 2 %時， 特性黏數(shù)最高為147-154;膠體果膠鉍化合物的均勻性為過200目標準篩的篩余物和篩下物 的鉍離子含量均應(yīng)為14-16%，且差值小于1%。但該專利中未給出有關(guān)于膠體果膠鉍制劑， 尤其是除專利中所提到的劑型之外的膠體果膠鉍藥物組合物中特性黏數(shù)，半乳糖醛酸含量 以及鉍離子含量均勻度的控制方法，以提高膠體果膠鉍化合物或其藥物組合物的黏附性的 方法。
[0011]目前膠體果膠鉍傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝為:將果膠溶解后與鉍鹽反應(yīng)制得。膠體果膠鉍 傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝存在的缺點是，制備過程繁雜，需要先制備出果膠產(chǎn)品，然后再與鉍鹽反 應(yīng)，需要有果膠的干燥和溶膠步驟，過程復(fù)雜，所需設(shè)備、人力多，生產(chǎn)成本高。且現(xiàn)行的膠 體果膠鉍藥物制劑(膠囊)的質(zhì)量控制方法存在對與療效有關(guān)的指標質(zhì)控不夠嚴謹，以致產(chǎn) 生對療效較差的產(chǎn)品可控性差的問題，特提出本申請。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0012] 本申請的目的在于提供一種膠體果膠鉍的制備方法；
[0013]本申請的另一個目的在于提供一種包括本申請所述制備方法制備的膠體果膠鉍 的藥物組合物黏附性的控制方法。
[0014]為了實現(xiàn)上述第一個目的，本申請采用以下技術(shù)方案：
[0015] 原料藥膠體果膠鉍的制備步驟包括（1)鉍鹽溶液的配制；（2)膠體果膠鉍的制備和 (3)精制。
[0016] 優(yōu)選的，膠體果膠鉍的制備方法為：（1)中鉍鹽溶液的配制方法，將純化水加入到 反應(yīng)瓶中，加入硝酸鉍；加入氫氧化鉀溶液，調(diào)節(jié)pH至6-8，使其水解完全（即復(fù)測pH恒定） 后，過濾，得濾餅氫氧化鉍;再將純化水、山梨醇投入到燒杯中，待山梨醇溶解后再將濾餅氫 氧化鉍加入，攪散后加入氫氧化鉀溶液，攪拌使其充分溶解，得鉍鹽溶液備用；（2)膠體果膠 鉍的制備，將步驟（1)配制的鉍鹽溶液加入反應(yīng)瓶中，攪拌，加純化水，室溫下加入果膠軟 材，加畢，升溫至攪拌，保溫，再加入純化水，控溫攪拌;反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)體系倒入至乙醇 中，攪拌，靜置，過濾，適量乙醇淋洗，抽干，得膠體果膠鉍粗品濕品；（3)膠體果膠鉍的精制， 將膠體果膠鉍粗品濕品加入乙醇中，攪拌，靜置，過濾，適量乙醇淋洗，濾餅真空干燥后將產(chǎn) 品粉碎，然后再進行真空干燥，包裝，即得膠體果膠鉍產(chǎn)品。
[0017] 更優(yōu)選的，本申請中膠體果膠鉍的制備方法為：（1)將166.67g純化水加入到反應(yīng) 瓶中，加入硝酸鉍29.22g;加入23.78g左右的40%氫氧化鉀溶液，調(diào)節(jié)pH至6-8，使其水解完 全（即復(fù)測pH恒定）后，過濾，得濾餅氫氧化鉍;再將純化水40.56g、山梨醇17.89g投入到燒 杯中，待山梨醇溶解后再將濾餅氫氧化鉍加入，攪散后加入40 %氫氧化鉀溶液50g左右，攪 拌使其充分溶解，得鉍鹽溶液備用；
[0018] (2)將步驟（1)配制的鉍鹽溶液加入反應(yīng)瓶中，攪拌，加49ml純化水，室溫下加入果 膠軟材，加畢，升溫至40°C左右攪拌，，保溫反應(yīng)0.5小時，再加入純化水105g，控溫30-35°C 攪拌1.5小時；反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)體系倒入至550ml95%乙醇中，攪拌30分鐘，靜置30分鐘， 過濾，適量95 %乙醇淋洗，抽干，得膠體果膠鉍粗品濕品；
[0019] ⑶將膠體果膠祕粗品濕品加入400ml95%乙醇中，攪拌15分鐘，靜置30分鐘，過 濾，適量95%乙醇淋洗，濾餅先75°C左右真空干燥5小時，再將產(chǎn)品粉碎，然后再進行95°C真 空干燥5小時，包裝，即得膠體果膠鉍產(chǎn)品。
[0020]為了實現(xiàn)本申請的第二個目的，本申請的技術(shù)方案為：
[0021 ] (1)對本申請制備方法所得的膠體果膠鉍化合物或包含本申請制備方法所得的膠 體果膠鉍的藥物組合物的特性黏數(shù)，鉍離子含量均勻度以或半乳糖醛酸的含量中的一種或 幾種指標進行測定并控制。
[0022] 具體的，對本申請制備方法所得的膠體果膠鉍化合物特性黏數(shù)和半乳糖醛酸含量 進行測定和控制，并對包含本申請制備方法所得的膠體果膠鉍的藥物組合物的特性粘數(shù)， 鉍離子含量均勻度和半乳糖醛酸的含量進行測定并控制。
[0023] (2)本申請制備方法所得的膠體果膠鉍化合物或包含本申請制備方法所得的膠體 果膠鉍的藥物組合物各指標的控制方法為
[0024]特性黏數(shù)的測定方法照中國藥典2010年版二部附錄VIG粘度測定法中的第三法測 定；
[0025] 鉍離子含量均勻度照中國藥典2010年版二部附錄XE含量均勻度方法控制含量均 勻度；
[0026] 半乳糖醛酸含量的測定方法照中國藥典2010二部果膠含量測定項下方法和中國 藥典2010年版第二部附錄VIIA電位滴定法測定。
[0027] 具體的，
[0028] 所述膠體果膠鉍化合物或其藥物組合物中
[0029] 特性黏數(shù)的測定方法為精密稱取本申請制備方法所得的膠體果膠鉍化合物或包 含本申請制備方法所得的膠體果膠鉍的藥物組合物50mg，置于100ml容量瓶中，加水約 30ml，振搖或超聲使其均勻分散，并加水定容至刻度，搖勻，用3號垂熔玻璃漏斗濾過，棄去 初濾液，取續(xù)濾液20ml裝入潔凈、干燥的烏氏粘度計的球B內(nèi)，將粘度計垂直固定于恒溫溫 度為25°C± 0.1 °C的水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分鐘后，將管口 1、3各接一乳 膠管，夾住管口 3的膠管、自管口 1處抽氣，使供試品溶液的液面緩緩升高至球C的中部，放開 管口 3，再放開管口 1，使供試品溶液在管內(nèi)自然下落，用秒表準確記錄液面至測定線m下降 至測定線1112處的