用于制造成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的方法
【專利說明】用于制造成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的方法
[0001]發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及多糖的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及使透明質(zhì)酸交聯(lián)的新穎的方法和 制造成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的新穎的方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 用于醫(yī)學(xué)用途的最廣泛使用的生物相容聚合物中的一種是透明質(zhì)酸。它是天然存 在的多糖，屬于葡萄糖胺聚糖(GAG)的組。透明質(zhì)酸和其他GAG是帶負(fù)電荷的雜多糖鏈，其具 有吸收大量水的能力。透明質(zhì)酸和衍生自透明質(zhì)酸的產(chǎn)物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和美容領(lǐng)域中例 如在粘性手術(shù)期間和作為皮膚填充劑被廣泛地使用。
[0005] 吸水凝膠、或水凝膠被廣泛地用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。它們通常通過使聚合物化學(xué)交 聯(lián)成無限網(wǎng)絡(luò)來制備。雖然天然的透明質(zhì)酸和某些交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物吸收水直到它們被 完全溶解，但交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠通常吸收一定量的水直到它們被飽和，即它們具有有限 的液體保留能力、或溶脹度。
[0006] 當(dāng)從生物相容的聚合物制備凝膠時(shí)，有利的是確保低的交聯(lián)度以便保持高的生物 相容性。然而，通常需要更稠密的凝膠具有合適的生物醫(yī)學(xué)效果，并且在這樣的情況下，生 物相容性常常將損失。
[0007] 因?yàn)橥该髻|(zhì)酸在大部分活的有機(jī)體中除了其分子量之外以相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在， 所以其產(chǎn)生最少的反應(yīng)并且允許高級(jí)的醫(yī)學(xué)用途。透明質(zhì)酸分子的交聯(lián)和/或其他改性必 然改進(jìn)其對(duì)體內(nèi)降解或持續(xù)時(shí)間的抗性。此外，這樣的改性影響透明質(zhì)酸分子的液體保留 能力。作為其結(jié)果，透明質(zhì)酸已經(jīng)是許多改性嘗試的主題。
[0008] 因?yàn)榻宦?lián)的透明質(zhì)酸凝膠產(chǎn)物是高度復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以它們典型地特征在于 其化學(xué)結(jié)構(gòu)和其物理性質(zhì)的組合。與未改性的透明質(zhì)酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的偏差通常被報(bào)道為 改性度（degree of modification)、改性度(modification degree)、交聯(lián)度、交聯(lián)指數(shù)或 化學(xué)改性，這全部與共價(jià)地結(jié)合至透明質(zhì)酸的交聯(lián)劑的量有關(guān)。在整個(gè)本文本中，將使用術(shù) 語改性度。交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠產(chǎn)物的最相關(guān)的物理性質(zhì)是凝膠可以吸收的液體的體積和 凝膠的流變性質(zhì)。兩種性質(zhì)描述凝膠的常常被稱為凝膠強(qiáng)度或凝膠堅(jiān)度(firmness)的結(jié)構(gòu) 穩(wěn)定性，雖然對(duì)于干凝膠可以確定液體的吸收，但對(duì)被溶脹至期望的濃度的凝膠必須測(cè)量 流變性質(zhì)。用于液體吸收的傳統(tǒng)的表述是溶脹、溶脹能力、液體保留能力、溶脹度、溶脹的程 度、最大液體吸收和最大溶脹。在整個(gè)本文本中，將使用術(shù)語溶脹度。關(guān)于交聯(lián)的透明質(zhì)酸 凝膠產(chǎn)物的流變性質(zhì)，可以注意的是，旋轉(zhuǎn)流變儀僅僅可用于確定液體的流變學(xué)，然而振蕩 流變儀對(duì)于確定凝膠的流變學(xué)是必要的。測(cè)量產(chǎn)生凝膠對(duì)變形以彈性模量和粘性模量的單 位的抗性。高的凝膠強(qiáng)度將對(duì)被溶脹至期望的濃度的凝膠產(chǎn)物的變形產(chǎn)生大的抗性。
[0009] US 2007/0066816公開用于制備雙交聯(lián)的透明質(zhì)酸的工藝，包括在兩個(gè)步驟中分 別用環(huán)氧化物和碳二亞胺交聯(lián)透明質(zhì)酸底物。
[0010] EP 2 199 308 Al公開透明質(zhì)酸粉末的交聯(lián)，透明質(zhì)酸粉末被分散在包含乙醇的 液體介質(zhì)中。得到的產(chǎn)物具有控制不好的形狀。
[0011] US 2012/0034462 Al在沒有實(shí)驗(yàn)證據(jù)的情況下提出，交聯(lián)的HA凝膠的薄線（thin strand)可以通過使交聯(lián)的HA凝膠的固體塊通過篩或網(wǎng)狀物來產(chǎn)生。
[0012]盡管本領(lǐng)域中的進(jìn)展，但依然有對(duì)制造具有合適的液體保留能力和降解分布，但 具有保留的生物相容性的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的可選擇的方法的需要。特別地，合 意的是最小化改性度，這被需要以獲得具有期望的凝膠強(qiáng)度(例如，其可以作為液體保留能 力被測(cè)量)的成形的透明質(zhì)酸凝膠產(chǎn)物。
[0013] 涉及植入物的某些已知的軟組織填充治療（soft tissue augmentation treatment)偶爾遭受植入物或其部分迀移遠(yuǎn)離期望的治療部位的缺點(diǎn)。涉及植入物的某些 已知的組織填充治療的另一問題是，植入物從期望的治療部位移位。植入物迀移和移位對(duì) 于患者是不利的，因?yàn)樗鼈兛赡芟魅踔委煹拿廊萁Y(jié)果和/或治療結(jié)果并且可能阻礙植入物 的除去，如果這是期望的。高度有益的是將植入物的完整性和位置保持持續(xù)期望的時(shí)間。為 了避免上述問題，需要凝膠具有一定的凝膠強(qiáng)度以便抵抗變形。此性質(zhì)可以使用流變儀以 振蕩模式來測(cè)量。
[00M] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明的目的是提供用于制造具有期望的形狀的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的方法。特 定的目的是提供用于制造具有限制產(chǎn)物在植入到受試者中之后迀移的可能性的形狀的交 聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的方法。
[0016] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于制造具有高的生物相容性，即當(dāng)固定成合意的且 有用的形狀時(shí)保持透明質(zhì)酸的高的生物相容性的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的方法。
[0017] 為了實(shí)現(xiàn)由本說明書證明的這些潛在目標(biāo)和/或其他目標(biāo)，已經(jīng)意識(shí)到的是，本發(fā) 明的潛在目的是提供用于制造具有低改性度至中等改性度而同時(shí)具有如通過低的液體保 持能力或溶脹度至中等液體保持能力或溶脹度顯示的高的凝膠強(qiáng)度的成形的交聯(lián)的透明 質(zhì)酸產(chǎn)物的方法。
[0018] 本發(fā)明的另外的目的是提供用于制造成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的方法，其中液 體保留能力可以被除了透明質(zhì)酸的改性度之外的其他參數(shù)控制或影響。
[0019] 本發(fā)明的目的是提供用于制造成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的方法，其中高比例的 結(jié)合的交聯(lián)劑以（至少)兩端被連接，即以實(shí)現(xiàn)高的交聯(lián)效率。
[0020] 本發(fā)明的另外的目的是提供具有低改性度至中等改性度并且同時(shí)低的液體保留 能力或溶脹度至中等的液體保留能力或溶脹度的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物。
[0021 ]本發(fā)明的目的是提供對(duì)變形具有高的抗性的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物。
[0022]對(duì)于將由本公開內(nèi)容證明的這些目的和其他目的，本發(fā)明根據(jù)第一方面提供用于 制造成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的方法，所述方法包括以下步驟：
[0023] ( i)提供溶解在第一液體介質(zhì)中的沒有任何交聯(lián)的透明質(zhì)酸底物，所述第一液體 介質(zhì)是水溶液；
[0024] (ii)通過將透明質(zhì)酸底物經(jīng)受第二液體介質(zhì)使所述透明質(zhì)酸底物沉淀，所述第二 液體介質(zhì)包含一定量的一種或更多種第一水溶性有機(jī)溶劑，給出沒有任何交聯(lián)的透明質(zhì)酸 的沉淀?xiàng)l件；
[0025] 其中步驟(i)和/或步驟(ii)還包括將所述透明質(zhì)酸底物布置成期望的形狀;以及
[0026] (iii)使呈期望的形狀的非交聯(lián)的沉淀的透明質(zhì)酸底物在第三液體介質(zhì)中在合適 的條件下經(jīng)受單交聯(lián)步驟，以獲得沉淀的、成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物，所述第三液體介質(zhì) 具有11.5或更高的pH并且包含一種或更多種多官能交聯(lián)劑和一定量的一種或更多種第二 有機(jī)溶劑，給出透明質(zhì)酸的沉淀?xiàng)l件。
[0027] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，此方法有利地允許制造具有高度合意的性質(zhì)的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸 產(chǎn)物。此方法提供交聯(lián)的良好控制，因?yàn)榻宦?lián)僅在固相(沉淀相）中發(fā)生，并且不在溶解相中 和/或方法步驟之間發(fā)生。得到的產(chǎn)物是獨(dú)特的，在于其是具有低的溶脹度的凝膠，盡管透 明質(zhì)酸的低改性度。令人高度驚訝的是，具有有限的溶脹度的凝膠產(chǎn)物完全可以獲得為具 有這樣低的改性度。還令人驚訝的是，具有單交聯(lián)反應(yīng)的工藝可以實(shí)現(xiàn)具有合意的性質(zhì)的 產(chǎn)物。在許多應(yīng)用中，此方法允許制造具有在制造過程期間被保留的預(yù)先定義的形狀的交 聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物。方法還允許制造生物相容的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物。
[0028] 在特定的實(shí)施方案中，前兩個(gè)步驟(i)和（ii)在不存在交聯(lián)劑下發(fā)生，并且多官能 交聯(lián)劑在第三交聯(lián)步驟(i i i)中添加。這確保交聯(lián)劑的量被牢牢地控制，因?yàn)樵谙惹安襟E中 例如在沉淀步驟期間，沒有交聯(lián)劑反應(yīng)或損失。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟（i)還包括將透明質(zhì)酸底物溶液以期望的形狀布置在疏 水表面上；并且步驟（ii)中的成形的透明質(zhì)酸底物的沉淀發(fā)生在所述疏水表面上。這對(duì)避 免結(jié)構(gòu)的堵塞和保持其形狀是有利的。疏水表面優(yōu)選地選自碳氟化合物、聚丙烯(PP)、改性 的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PETG)、聚乙烯(PE)、和聚四氟乙烯(PTFE)。
[0030] 在某些實(shí)施方案中，步驟（i)的水溶液包含40-lOOvol%的水和0-60VO1%的低級(jí) 烷基醇。從而，可以實(shí)現(xiàn)纏繞的結(jié)構(gòu)，這對(duì)于獲得具有期望的性質(zhì)的凝膠產(chǎn)物很可能是有利 的。
[0031 ]在特定的實(shí)施方案中，步驟（ii)的第二液體介質(zhì)包含0-30vol%的水和70-lOOvol %的第一水溶性有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，步驟（ii)的第二液體介質(zhì)包含0-IOvol %的水和90-lOOvol %的第一水溶性有機(jī)溶劑。高濃度的第一水溶性有機(jī)溶劑被認(rèn)為 對(duì)于實(shí)現(xiàn)迅速沉淀是有利的。從而，可以實(shí)現(xiàn)纏繞的結(jié)構(gòu)，這對(duì)于獲得具有期望的性質(zhì)的凝 膠產(chǎn)物很可能是有利的。
[0032] 在某些實(shí)施方案中，步驟（ii)的第一水溶性有機(jī)溶劑是一種或更多種低級(jí)烷基 醇。在某些實(shí)施方案中，低級(jí)烷基醇是乙醇。這些有機(jī)溶劑提供迅速沉淀。
[0033] 步驟(i)和/或步驟(ii)還包括將透明質(zhì)酸底物布置成期望的形狀。術(shù)語"成形的" 和"期望的形狀"意指在最終產(chǎn)物中有用的有意的設(shè)計(jì)，即不僅僅是凍干的或沉淀的透明質(zhì) 酸粉末。在某些實(shí)施方案中，形狀選自由以下組成的組:顆粒、纖維、繩、線、網(wǎng)、膜、圓盤和 珠，所述形狀在至少一種尺寸上優(yōu)選地具有至少〇 .5mm、優(yōu)選地大于1mm、更優(yōu)選地大于5_ 的延伸度。在某些實(shí)施方案中，底物的形狀在至少一種尺寸上具有小于5_、優(yōu)選地小于1_ 的延伸度。這有助于交聯(lián)劑在隨后的交聯(lián)步驟中接近沉淀的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的高數(shù)目的可得 的結(jié)合部位。在某些實(shí)施方案中，底物的形狀縱向地延伸并且具有5:1或更高例如10:1或更 高、比如20:1或更高、并且任選地100000:1或更低、例如25000:1或更低、例如100:1或更低 的其縱向延伸度和其最大橫向延伸度之間的比率。因?yàn)榭v向延伸的形狀在整個(gè)方法中和得 到的產(chǎn)物中被保持，所以交聯(lián)的產(chǎn)物可以被設(shè)計(jì)為避免或減少體內(nèi)迀移/移位，但保持容易 地可注射的。在特定的實(shí)施方案中，形狀是纖維并且纖維長(zhǎng)度和纖維平均直徑之間的比率 是5:1或更高、例如10:1或更高、比如20:1或更高、并且任選地100000:1或更低、例如25000: 1或更低、例如100:1或更低。
[0034]在某些實(shí)施方案中，步驟（ii)包括將透明質(zhì)酸底物擠出到第二液體介質(zhì)中，所述 第二液體介質(zhì)包含一定量的第一水溶性有機(jī)溶劑，給出透明質(zhì)酸的沉淀?xiàng)l件，從而允許擠 出的透明質(zhì)酸底物在第二液體介質(zhì)中形成沉淀的纖維。
[0035] 在某些實(shí)施方案中，步驟（iii)的第三液體介質(zhì)包含0_35vol %的水、65-lOOvol % 的第二有機(jī)溶劑、和一種或更多種多官能交聯(lián)劑。在某些實(shí)施方案中，步驟(iii)的第二有 機(jī)溶劑是一種或更多種低級(jí)烷基醇。在某些實(shí)施方案中，低級(jí)烷基醇是乙醇。
[0036]在特定的實(shí)施方案中，步驟(iii)的第三液體介質(zhì)具有13或更高的pH。已經(jīng)令人驚 訝地意識(shí)到的是，在升高的PH下在沉淀的、成形的底物上進(jìn)行交聯(lián)提供具有有效交聯(lián)的成 形的凝膠產(chǎn)物，即其中低改性度提供具有低溶脹度的堅(jiān)固凝膠。
[0037] 在特定的實(shí)施方案中，多官能交聯(lián)劑單獨(dú)地選自由二乙烯砜、多環(huán)氧化合物和雙 環(huán)氧化合物組成的組。在某些實(shí)施方案中，多官能交聯(lián)劑單獨(dú)地選自由1，4_丁二醇二縮水 甘油醚(BDDE)、1，2_乙二醇二縮水甘油醚(EDDE)和二環(huán)氧辛烷組成的組。在某些實(shí)施方案 中，多官能交聯(lián)劑是1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)。
[0038] 在某些實(shí)施方案中，一種或更多種多官能交聯(lián)劑提供單一類型的交聯(lián)。在特定的 實(shí)施方案中，一種或更多種多官能交聯(lián)劑提供醚交聯(lián)，醚交聯(lián)是穩(wěn)定的。本方法有利地提供 單交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠產(chǎn)物，其是穩(wěn)定的且可以容易地被滅菌，例如高壓滅菌。
[0039] 在某些實(shí)施方案中，方法還包括以下步驟：
[0040] (iv)使沉淀的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物經(jīng)受非沉淀?xiàng)l件；以及
[0041] (V)將呈非沉淀形式的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物分離。
[0042] 在某些實(shí)施方案中，步驟(V)還包括將交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物滅菌。
[0043] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物，其具有每1000個(gè)二糖單 元1-40個(gè)交聯(lián)劑單元的改性度和每g透明質(zhì)酸4-300mL的溶脹度。此成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸 產(chǎn)物具有高度有用的性質(zhì)，包括低改性度至中等改性度和同時(shí)低的溶脹度或液體保留能力 至中等的溶脹度或液體保留能力的獨(dú)特組合。從而，可能提供具有期望的形狀同時(shí)保持天 然的透明質(zhì)酸的生物相容性的堅(jiān)固的、交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)的透明質(zhì) 酸產(chǎn)物被設(shè)計(jì)成預(yù)先定義的形狀或結(jié)構(gòu)。
[0044]在某些實(shí)施方案中，溶脹度是每g透明質(zhì)酸15_180mL。
[0045] 改性效率(MoE)是凝膠的最小的HA濃度(C最小)或剛度/強(qiáng)度和其通過交聯(lián)劑的化學(xué) 改性度之間的比率的量度。在特定的實(shí)施方案中，改性效率是10或更高。在某些實(shí)施方案 中，改性效率是在20-190或20-150的范圍內(nèi)。具有10或更高例如在20-190或20-150的范圍 內(nèi)的改性效率的產(chǎn)物第一次組合低改性度至中等改性度以及同時(shí)低的溶脹度或液體保留 能力至中等的溶脹度或液體保留能力。從而，可能提供是生物相容的且對(duì)變形具有高的抗 性的具有期望形狀的堅(jiān)固的、交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物。
[0046] 在某些實(shí)施方案中，描述已經(jīng)結(jié)合兩個(gè)(或更多個(gè))二糖的總結(jié)合的交聯(lián)劑的比例 的交聯(lián)劑比是35%或更高。在特定的實(shí)施方案中，交聯(lián)劑比是40%或更高，并且在某些實(shí)施 方案中甚至50%或更高。這些成形的產(chǎn)物因此具有在產(chǎn)物中不提供有效交聯(lián)的低數(shù)目的交 聯(lián)劑。高的交聯(lián)劑比允許與低溶脹度至中等溶脹度有關(guān)的令人驚訝地低的總改性度，對(duì)于 生物相容性有利但對(duì)于保持期望的形狀充分的組合。
[0047] 在某些實(shí)施方案中，成形的透明質(zhì)酸產(chǎn)物用一種或更多種多官能交聯(lián)劑來交聯(lián)， 所述多官能交聯(lián)劑單獨(dú)地選自由二乙烯砜、多環(huán)氧化合物和雙環(huán)氧化合物組成的組。在某 些實(shí)施方案中，多官能交聯(lián)劑單獨(dú)地選自由1，4_丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1，2-乙二醇 二縮水甘油醚(EDDE)和二環(huán)氧辛烷組成的組。在特定的實(shí)施方案中，多官能交聯(lián)劑是1，4_ 丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)。
[0048] 在某些實(shí)施方案中，成形的透明質(zhì)酸產(chǎn)物是單交聯(lián)的。單交聯(lián)的產(chǎn)物具有化學(xué)上 良好定義的優(yōu)點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)是，具有單一類型的交聯(lián)的成形的產(chǎn)物顯示這樣的合意的性質(zhì)。在某 些實(shí)施方案中，成形的透明質(zhì)酸產(chǎn)物是多交聯(lián)的。在特定的實(shí)施方案中，成形的透明質(zhì)酸產(chǎn) 物用醚交聯(lián)來交聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明的成形的醚交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠產(chǎn)物是穩(wěn)定的且可以容易 地被滅菌，例如高壓滅菌。
[0049] 在某些實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸產(chǎn)物具有選自由以下組成的組的形狀:顆粒、纖維、 繩、線、網(wǎng)、膜、圓盤和珠。在某些實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸產(chǎn)物是中空的或具有若干層。在某些 實(shí)施方案中，形狀縱向地延伸并且具有5:1或更高例如10:1或更高、比如20:1或更高、并且 任選地100000:1或更低例如25000:1或更低、例如100:1或更低的其縱向延伸度和其最大橫 向延伸度之間的比率?？v向地延伸的交聯(lián)的產(chǎn)物可以被設(shè)計(jì)為避免或減少體內(nèi)迀移/移位， 但保持容易地可注射的。在特定的實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸產(chǎn)物是纖維并且所述纖維的長(zhǎng)度 和所述纖維的寬度例如所述纖維的平均直徑之間的比率是5 :1或更高例如10 :1或更高、例 如20:1或更高，并且任選地100000:1或更低例如25000:1或更低、例如100:1或更低。
[0050] 在某些實(shí)施方案中，成形的透明質(zhì)酸產(chǎn)物以完全溶脹的狀態(tài)存在。在完全溶脹的 狀態(tài)中，優(yōu)選的是產(chǎn)物具有縱向地延伸的形狀，并且其最大橫向延伸度小于5mm例如小于 1.5mm、并且優(yōu)選地小于0.2_。具有小于5mm或甚至更低的最大橫向延伸度的縱向地延伸的 交聯(lián)的產(chǎn)物是容易地可注射的。在完全溶脹的狀態(tài)中，此外優(yōu)選的是產(chǎn)物具有縱向地延伸 的形狀，并且其縱向延伸度大于2mm，例如大于25mm、例如大于500mm。具有大于2mm或更高的 縱向延伸度的縱向地延伸的交聯(lián)的產(chǎn)物是有利的，因?yàn)槠浔苊饣驕p少體內(nèi)迀移/移位。
[0051] 在其他實(shí)施方案中，成形的透明質(zhì)酸產(chǎn)物以部分溶脹的狀態(tài)或非溶脹的狀態(tài)存 在。
[0052] 在特定的實(shí)施方案中，成形的透明質(zhì)酸產(chǎn)物是可高壓滅菌的。在另外的特定的實(shí) 施方案中，成形的透明質(zhì)酸產(chǎn)物是高壓滅菌的。
[0053] 制造根據(jù)本發(fā)明的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物的優(yōu)選的方式中的一種是通過根 據(jù)本發(fā)明的方法。
[0054] 根據(jù)又另一方面，本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物和任 選地緩沖劑的含水組合物。
[0055] 在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的成形的透明質(zhì)酸產(chǎn)物或根據(jù)本發(fā)明的含水組合 物可用作醫(yī)學(xué)方法或手術(shù)方法中的藥劑或醫(yī)學(xué)裝置。
[0056] 根據(jù)另外的方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物或根據(jù)本 發(fā)明的含水組合物在整容手術(shù)或醫(yī)學(xué)手術(shù)中的用途。換句話說，本發(fā)明提供用于整容手術(shù) 或醫(yī)學(xué)手術(shù)中的根據(jù)本發(fā)明的成形的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)