一種頭孢替坦活性酯及高純度頭孢替坦酸的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于一種新的化合物及其在制藥領域的應用，具體涉及一種頭孢替坦活性 酯及高純度頭孢替坦酸的制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢替坦二鈉為一重要的甲氧基廣譜抗菌頭孢菌素，對革蘭陽性和陰性菌均有抗 菌活性，對陰性細菌的活性強于第1代和第2代頭孢霉素，對大腸桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎 克雷白桿菌、變形桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬、枸櫞桿菌等有強大的活性，作用比頭孢美唑、 頭孢西丁強。對內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。對各種類桿菌、梭狀芽孢桿菌的活性比其他頭孢菌素 強大，對產(chǎn)氣莢膜桿菌、內(nèi)毒桿菌有良好的活性，對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡 萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色葡萄球菌的抗菌性活性較強。
[0003] 然而，由于其制備的工藝難度導致其生產(chǎn)質量的不穩(wěn)定性，一直未形成有效地工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 傳統(tǒng)的頭孢替坦鈉鹽由頭孢替坦酸成鹽后再凍干結晶，而由于替坦酸質量不穩(wěn)定 性，使用前需重新精制方可成鹽。
[0005] 而頭孢替坦酸的制備由7-MAC與溴乙酰溴（或氯乙酰氯）?；笤偎猓倥c異噻 唑三鈉縮合異構成酸，每步反應都需單獨進行，同時關鍵原料7-MAC從始至終參與反應，所 產(chǎn)生的副反應越來越多，不利除去雜質，特別是結構類似的Λ2異構體，不利于成本和質量 控制(如下）。
[0007] CN104086572需作了工藝改進，但只是優(yōu)化，未從反應路線設計上優(yōu)化，一樣不能 解決替坦酸質量不佳的本質問題，導致成鹽達不到目前越來越高的生產(chǎn)質量要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決上述問題，本發(fā)明提出了一種頭孢替坦活性酯及高純度頭孢替坦酸的制備 方法。
[0009] -種頭孢替坦活性酯及高純度頭孢替坦酸的制備方法，其具體工藝方法的步驟如 下：其工藝反應總體路線為異噻唑三鈉與溴乙酰溴或氯乙酰氯衍生物反應成替坦活性酯 后，再與7-MAC縮合。其具體制備過程如下：
[0010] (a)制備頭孢替坦活性酯：
[0011] (1)將鹵乙酸酯及其衍生物，含氯乙酸酯、溴乙酸酯，最好是氯乙酸乙酯，在非極性 溶劑如乙酸乙酯、氯甲烷、乙腈、DMS0中加促進劑DM，與乙酸酯以用量為1: (1~0.95)，加入 少量催化劑TPP(三苯磷），催化劑用量為乙酸酯0.1-0.2倍，回流 [0012] (2)反應2-3小時，冷卻，減壓蒸餾除去溶劑，得到氯乙酰苯并噻唑硫酯。
[0013] (3)在極性溶劑如醇，及醇水混合液中，加入異噻唑三鈉，加入堿性催化劑，溶解后 加入⑴所得產(chǎn)品，投料比例為1:(1~1.05)，在回流狀態(tài)下反應1-2小時，降溫，隨后進行酸 化結晶，調節(jié)ΡΗ〈3，使固體析出得到頭孢替坦活性酯
[0015] (b)將頭孢替坦活性酯與7-MAC反應，一步制備高純度的頭孢替坦酸；
[0016] (c)制備頭孢替坦酸：
[0017] (1)將7-MAC加入到非質子溶劑如THF、DMF、DMS0、乙腈等溶劑(特別是THF)中，降溫 至0°以下；
[0018] (2)加入有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等(特別是三乙胺）中，用量為1:3- 4,溶解后加入替坦活性酯，比例為1:(1.05~1.1)，反應1-3小時，降溫至-5度以下，緩慢加 入事先準備好的氯化鋁苯甲醚，用量為1: (3~4)，低溫反應2-3小時，加入乙酸乙酯和純化 水攪拌提取，除去水層，加入5 %碳酸鈉溶液，保持PH=6-7，分出有幾層；
[0019] (3)水層加炭脫色后用烯酸中和（10-15%HC1或5%硫酸）至PH=卜2,析出頭孢替 坦酸結晶。
[0020] 進一步地，所述步驟(a)的（1)所用堿性催化劑為氫氧化鈉，碳酸鈉，或者強堿。
[0021] 進一步地，所述步驟(a)的（2)所用酸為稀釋10-15%的鹽酸或者5-10%的硫酸。 [0022]進一步地，所述步驟(a)的（1)的乙酸酯可為甲基酯，乙基酯，丙酯，異丙酯，丁酯， 叔丁酯及可接受的工業(yè)用低級醇衍生物等，所述氯乙酸酯也可以用溴乙酰酯或氯乙酯替 代。
[0023] 進一步地，所述步驟(a)的酯化反應在二氯甲烷，氯仿等非極性溶劑中以TPP為催 化劑進行，反應溫度為30_40°C。
[0024] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比較，其具有以下有益效果:本發(fā)明的一種頭孢替坦活性酯 及高純度頭孢替坦酸的制備方法工藝調整反應路線，改變已有的頭孢替坦酸一級一級添磚 式制備路線，改為活性酯法，即先制備活性酯，再與7-MAC反應，這樣，關鍵原料只在最后一 步關鍵反應中出現(xiàn)，避免了從一開始就需要加入7-MAC導致質量不穩(wěn)定的隱患，同時活性酯 的制備又提高了與7-MAC酰胺化的反應活性，使主體路線減少，降低了不必要的副反應，反 應活性、頭孢替坦酸轉化率、頭孢替坦酸純度都相應提高，制得的頭孢替坦二鈉含量與反應 專一性也都相應提高，從而從成本上，從質量上可以很好地得到控制，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了 有競爭力的解決辦法。
【具體實施方式】
[0025] -種頭孢替坦活性酯及高純度頭孢替坦酸的制備方法，其具體工藝方法的步驟如 下：
[0026] -種頭孢替坦活性酯及高純度頭孢替坦酸的制備方法，其具體工藝方法的步驟如 下：其工藝反應總體路線為異噻唑三鈉與溴乙酰溴或氯乙酰氯衍生物反應成替坦活性酯 后，再與7-MAC縮合。其具體制備過程如下：
[0027] (a)制備頭孢替坦活性酯：
[0028] (1)將鹵乙酸酯及其衍生物，含氯乙酸酯、溴乙酸酯，最好是氯乙酸乙酯，在非極性 溶劑如乙酸乙酯、氯甲烷、乙腈、DMS0中加促進劑DM，與乙酸酯以用量為1: (1~0.95)，加入 少量催化劑TPP(三苯磷），催化劑用量為乙酸酯0.1-0.2倍，回流反應2-3小時，冷卻，減壓蒸 餾除去溶劑，得到氯乙酰苯并噻唑硫酯；
[0029] (2)在極性溶劑如醇，及醇水混合液中，加入異噻唑三鈉，加入堿性催化劑，溶解后 加入⑴所得產(chǎn)品，投料比例為1:(1~1.05)，在回流狀態(tài)下反應1-2小時，降溫，隨后進行酸 化結晶，調節(jié)ΡΗ〈3，使固體析出得到頭孢替坦活性酯
[0031] (b)將頭孢替坦活性酯與7-MAC反應，一步制備高純度的頭孢替坦酸；
[0032] (c)制備頭孢替坦酸：
[0033] (1)將7-MAC加入到非質子溶劑如!'冊、01^、01^0、乙腈等溶劑(特別是1'冊）中，降溫 至0°以下；
[0034] (2)加入有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等(特別是三乙胺）中，用量為1:3- 4,溶解后加入替坦活性酯，比例為1:(1.05~1.1)，反應1-3小時，降溫至-5度以下，緩慢加 入事先準備好的氯化鋁苯甲醚，用量為1: (3~4)，低溫反應2-3小時，加入乙酸乙酯和純化 水攪拌提取，除去水層，加入5 %碳酸鈉溶液，保持PH=6-7，分出有幾層；
[0035] (3)水層加炭脫色后用烯酸中和（10-15%HC1或5%硫酸）至ΡΗ=1-2,析出頭孢替 坦酸結晶。
[0036]所述步驟(a)的（1)所用堿性催化劑為氫氧化鈉，碳酸鈉，或者強堿。
[0037] 所述步驟(a)的（2)所用酸為稀釋10-15 %的鹽酸或者5-10 %的硫酸。
[0038]所述步驟(a)的（1)的乙酸酯可為甲基酯，乙基酯，丙酯，異丙酯，丁酯，叔丁酯及可 接受的工業(yè)用低級醇衍生物等，所述氯乙酸酯也可以用溴乙酰酯或氯乙酯替代。
[0039] 所述步驟(a)的酯化反應在二氯甲烷，氯仿等非極性溶劑中以TPP為催化劑進行， 反應溫度為30_40°C。
[0040] 本發(fā)明的具體實施例，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是為了限制 本發(fā)明：
[0041 ] 1)氯乙酸乙酯125g (1 · 02mo 1)加入到500ml三氯甲烷中，攪拌加入DM332g (2mo 1)加 入TPP27g(0. lmol)，加熱溶解，回流2小時，冷卻到10°減壓回收溶劑，至干，加入95%乙醇， 室溫攪拌30分鐘，過濾，除去不溶物，少量乙醇洗滌，合并母液減壓蒸餾，至干，干燥得類黃 色粉末狀固體。重量235.5g，回收率96.76 %，純度97.5 % (乙醇母液也可直接進入下步反 應)。
[0042] 2)140g(1.025mol)氯乙酸異丙酯加入到750ml二氯甲烷中，攪拌加入DM332g (2mol)加入TPP27g(0 . lmol)，加熱溶解，回流2小時，冷卻到10°減壓回收溶劑，至干，加入 95 %乙醇，室溫攪拌30分鐘，過濾，除去不溶物，少量乙醇洗滌，合并母液減壓蒸餾，至干，干 燥得類黃色粉末狀固體。重量232.8g，收率95.6，純度97.2% (乙醇母液也可直接進入下步 反應）。
[0043] 3)170g(1.024mol)溴乙酸異丙酯加入到500ml乙酸乙酯中，攪拌加入DM332g (2mol)加入TPP27g(0 . lmol)，加熱溶