Flt3激酶的新型抑制劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種新型FLT3激酶抑制劑化合物、包括該化合物的藥物組合物、以及 使用這些化合物和組合物來降低或抑制細(xì)胞或受試者的FLT3激酶和/或突變型FLT3激酶活 性以及在受試者中預(yù)防或治療細(xì)胞增殖性病癥和/或FLT3相關(guān)病癥的用途和方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的酶組分，其催化ATP的末端磷酸酯轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪 氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基。在哺乳動物中正?；蛲蛔兊牡鞍准っ傅某勘磉_(dá)或 不當(dāng)表達(dá)已經(jīng)成為廣泛研究的主題，并且已經(jīng)證明在許多疾病的發(fā)展中起到重要作用，所 述疾病包括糖尿病、血管生成、銀肩病、再狹窄、眼病、精神分裂癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥 樣硬化、心血管疾病和癌癥?？傊鞍准っ傅囊种苿┰谥委熑祟惡蛣游锛膊≈杏刑厥獾膽?yīng) 用。
[0003] FLT3(Fms_like tyrosine kinase 3)即FMS樣酪氨酸激酶3,與c_Kit、c_FMS和 FOGFR同屬于III型受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase III，RTK III)家族成員， 其蛋白結(jié)構(gòu)包括5個(gè)免疫球蛋白（Ig)樣結(jié)構(gòu)域組成的胞外區(qū)，1個(gè)跨膜區(qū)，1個(gè)近膜區(qū)（JM)， 以及胞內(nèi)由激酶插入?yún)^(qū)分隔而成的2個(gè)酪氨酸激酶(TK)區(qū)（S · D · Lyman等，Oncogene，1993， 8,815-822)。1996年首先在AML細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了FLT3突變，其突變類型是內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3/ ITD)。近年來，許多研究已經(jīng)證實(shí)FLT3的激活突變在AML的發(fā)生及疾病的進(jìn)展中起到十分重 要的病理作用。具有FLT3/ITD激活突變的AML患者通常具有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，臨床預(yù)后 較差，易復(fù)發(fā)等獨(dú)特的臨床特征，并且由于FLT3激活突變的檢測方法簡單易行，故越來越多 的研究者致力于將FLT3發(fā)展成為AML的常規(guī)檢測手段用來指導(dǎo)AML患者的治療和預(yù)后的判 斷以及作為微小殘留白血病的檢測手段，并將其作為白血病患者化療藥物的又一新的靶 點(diǎn)。
[0004] 血液學(xué)惡性腫瘤是身體的血液形成和免疫系統(tǒng)、骨髓和淋巴組織的癌癥。盡管在 正常的骨髓中，F(xiàn)LT3表達(dá)只限于早期祖細(xì)胞，但在血液學(xué)惡性腫瘤中，F(xiàn)LT3以高水平表達(dá)或 者FLT3突變引起不受控制的FLT3受體和下游分子通道誘導(dǎo)、可能的RAS活化。血液學(xué)惡性腫 瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤）、霍奇金?。ㄒ卜Q為霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤一一 例如，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性粒細(xì)胞白血病或急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒 細(xì)胞白血病(APL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、慢性粒細(xì)胞白血病(CML)、慢性嗜中性細(xì)胞 白血病(CNL)、急性未分化細(xì)胞白血病(AUL)、退行發(fā)育性大細(xì)胞性淋巴瘤(ALCL)、成人T細(xì) 胞ALL、伴有三譜系（trilineage)脊髓發(fā)育不良的AML(AML/TMDS)、混合型譜系白血病 (MLL)、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDSs)、骨髓增生異常(MPD)、多發(fā)性骨髓瘤(麗)和脊髓肉瘤 (Kottaridis，P.D.，R.E.Gale等人，F(xiàn)LT3 mutations and leukaemia,British Journal of Haematology ,2003,122(4) :523-38;Ansari-Lari，Ali等人，F(xiàn)LT3mutations in myeloid sarcoma,British Journal of Haematology,2004,126(6):785-91.)〇
[0005] 現(xiàn)已證實(shí)FLT3的激活突變主要有兩種：內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication, ITD)和活化環(huán)中的點(diǎn)突變（point mutation in the activation loop,TKD 點(diǎn)突變KFLT3的這兩種激活突變均能引起FLT3發(fā)生自動磷酸化進(jìn)而導(dǎo)致FLT3發(fā)生配體非 依賴性的組成性激活，進(jìn)一步激活其下游異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而起到促進(jìn)增殖和抑制凋亡 的作用，使得具有此突變表型的白血病患者臨床預(yù)后較差。
[0006] 目前對FLT3及突變型FLT3的靶向抑制成為研究熱點(diǎn)，主要為開發(fā)小分子酪氨酸激 酶抑制劑，通過與FLT3酪氨酸激酶競爭ATP結(jié)合位點(diǎn)而抑制其活性。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床的抑 制FLT3的激酶抑制劑有AC220等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種新型FLT3激酶抑制劑，其包括式（I)的化合物或其藥學(xué)可接受 的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、酯、酸、代謝物、或前藥：
[0009]其中：
[0010] m為選自1或2的整數(shù)；
[0011] η為選自0-4的整數(shù)；
[0012] X為Ν或CH，且當(dāng)X為Ν時(shí)，Υ為化學(xué)鍵，當(dāng)X為CH時(shí)，Υ為ΝΗ;
[0014] R選自氨基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8烷基、未取代 的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C3-C8環(huán)烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè) 獨(dú)立的R1取代的C1-C8鹵代烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子 任選被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8氰 基烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8羥基烷基、未取代的或碳原 子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1 取代或雜原子任選被R2取代的C3-C8雜環(huán)烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1 取代的芳基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代的雜芳 基、氨基甲?；?、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8烷基甲?；?、未取 代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C3-C8環(huán)烷基甲?；⑽慈〈幕蛱荚尤芜x 被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代的C3-C8雜環(huán)烷基甲?；⑽慈〈幕蛱荚?子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的芳基甲?；⑽慈〈幕蛱荚尤芜x被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取 代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8 烷基(C3-C6環(huán)烷基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C3-C6環(huán)烷基(C1-C8 烷基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代的C1-C8烷基 (C3-C6雜環(huán)烷基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代 的C3-C6雜環(huán)烷基(C1-C8烷基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8烷 基(芳基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代的C1-C8 烷基(雜芳基）、以及未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基 甲?；?br>[0015] R1選自鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、芳 基、雜原子任選被R2取代的雜芳基、C1-C8烷氧基羰基、雜原子任選被R2取代的C1-C8烷基 (雜芳基）、和雜原子任選被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6雜環(huán)烷基）；
[0016] R2選自氨基保護(hù)基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保護(hù)基獨(dú)立地選自叔丁 氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、9_芴甲氧羰基(FM0C)、芐基(Bn)和對甲氧苯基(PMP)。
[0017] 在一些實(shí)施例中，η優(yōu)選為1或2。
[0019]在一些實(shí)施例中，R優(yōu)選選自取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、和新戊基等）、C1-C4鹵代烷基（如氯代甲 基、三氟甲基、三氯甲基、氯代乙基、溴代乙基、三氟乙基、三氟乙基、氯代丙基、溴代丙基、氯 代丁基、和溴代丁基等）、C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基等）、氨基、氨基 甲酰基、C1-C6氨基烷基(如任一碳原子被氨基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且N 任選被R2例如C1-4烷基和氨基保護(hù)基取代）、雜芳基(如吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、和苯并 二噁茂基等，且碳原子任選被氨基取代）、C3-C6雜環(huán)烷基(如哌嗪基、和哌啶基等、且N原子 任選被C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基取代）、芳基(如苯基，且碳原子任選被C1-C4烷氧基羰 基、對甲基（哌嗪基）甲基取代）、C1-C4氰基烷基（例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、和氰 基丁基等）、二(C1-C4烷基)-N-(Cl-C4)烷基（如二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙 基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基、和二甲氨基丁基等）、C1-C6羥基烷基(如任一碳原子被羥 基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且碳原子任選被氨基取代）、C1-C4烷基(C3-C6 雜環(huán)烷基）（如嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、和哌嗪基乙基等，且N原子任選被C1-C4烷基取代）、 C1-C4烷基(C3-C6環(huán)烷基）（如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙 基、環(huán)戊基乙基、環(huán)丙基丙基、和環(huán)丙基丁基等）、C1-C4氨基烷基(氨基甲?；ㄈ缛我惶荚?子被氨基取代的乙基(氨基甲?；?、和丙基(氨基甲酰基)等）、C1-C4烷基(雜芳基）（如碳原 子任選被氨基取代的咪唑乙基、吲哚乙基、咪唑丙基、和吲哚丙基等）、和C1-C4烷基（芳基） (如碳原子任選被氨基、羥基取代的苯甲基、苯乙基、和苯丙基等）。
[0020]在一些實(shí)施方式中，m為1，且X為N，Y為化學(xué)鍵，本發(fā)明的化合物由式(II)表示：
[0022] 其中，n、Z和R如上文所定義。
[0023]在又一實(shí)施方式中，m為2，且X為N，Y為化學(xué)鍵，本發(fā)明的化合物由式(III)表示：
[0025]其中，n、Z和R如上文所定義。在該實(shí)施方式中，η優(yōu)選為1。
[0026]在另一實(shí)施方式中，m為2，且X為CH，Υ為ΝΗ，本發(fā)明的化合物由式（IV)表示：
[0028] 其中，n、Z和R如上文所定義。在該實(shí)施方式中，η優(yōu)選為1。
[0029] 在另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的至少一種本文提 供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、酯、酸、代謝物或前藥，以及藥學(xué)可接 受的載體或賦形劑，以及任選的其它治療劑。
[0030] 在又一方面，本發(fā)明提供一種本發(fā)明的式(I)、（II)、（III)或（IV)化合物或其藥學(xué) 可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、酯、酸、代謝物或前藥的制備方法。
[0031 ]在又一方面，本發(fā)明涉及式（I)、（II )、（III)或（IV)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 溶劑化物、異構(gòu)體、酯、酸、代謝物或前藥在體內(nèi)或體外降低或抑制FLT3激酶和/或突變型 FLT3激酶活性的用途。
[0032]在又一方面，本發(fā)明涉及式（I)、（II )、（III)或（IV)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 溶劑化物、異構(gòu)體、酯、酸、代謝物或前藥、或包括式(I )、（II )、（III)或(IV)化合物的藥物組 合物在制備用于治療細(xì)胞增殖性病癥和/或FLT3相關(guān)病癥的藥物中的用途。
[0033] 特別地，所病病癥響應(yīng)于FLT3或突變型FLT3激酶抑制。FLT3突變包括ITD突變和 TKD點(diǎn)突變，尤其是FLT3/ITD突變。
【附圖說明】
[0034] 圖la至If分別示出化合物22、化合物77及化合物84在MV 4-11及M0LM-14細(xì)胞中對 FLT3相對密切相關(guān)的蛋白及相關(guān)信號通路的影響。
[0035]圖2a至2c分別示出本發(fā)明的化合物對FLT3、FLT3/ITD及BTK蛋白激酶的體外抑制 活性(酶活)檢測結(jié)果。
[0036] 圖3a至3b示出化合物22和化合物84分別對MV4-1UM0LM-13細(xì)胞株的細(xì)胞凋亡的 影響。
[0037]圖4a至4b示出化合物22和化合物84對MV4-11細(xì)胞株的細(xì)胞周期分布的影響。
[0038]圖5a至5b示出化合物22和化合物77在M0LM-14細(xì)胞腫瘤移植小鼠模型中的腫瘤抑 制效果。
【具體實(shí)施方式】
[0039]
[0040] SF另外定義，所有本文使用的科技術(shù)語都具有與要求保護(hù)的主題所屬領(lǐng)域的技 術(shù)人員一般理解相同的含義。
[0041] 除非另有說明，本發(fā)明采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的質(zhì)譜、匪R、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生 物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)等常規(guī)方法。除非提供具體的定義，否則與本文描述的分析 化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)、以及醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)等化學(xué)上相關(guān)的命名和實(shí)驗(yàn)室操作和技術(shù)，是本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。一般而言，前述技術(shù)和步驟可以通過本領(lǐng)域眾所周知的和在各種一 般文獻(xiàn)和更具體文獻(xiàn)中描述的常規(guī)方法來實(shí)施，這些文獻(xiàn)在本說明書中被引用和討論。
[0042] "烷基"是指脂肪族烴基團(tuán)，可以是支鏈或直鏈的烷基。根據(jù)結(jié)構(gòu)，烷基可以是單價(jià) 基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)（即亞烷基）。在本發(fā)明中，烷基優(yōu)選是具有1-6個(gè)碳原子的"低級烷基"。典 型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
[0043] "烷氧基"是指-0-烷基，其中烷基如本文中定義。典型的烷氧基包括但不限于甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
[0044] "烷氧基烷基"是指本文定義的烷基被本文定義的烷氧基取代。
[0045]本文使用的術(shù)語"氰基"是指式-CN基團(tuán)。
[0046] 術(shù)語"氨基"是指基團(tuán)-NH2。
[0047] 術(shù)語"烷基氨基"是指進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基取代基，具體是指基 團(tuán)-NRR '，其中R和R '各自獨(dú)立地選自氫或低級烷基，條件是-NRR '不是-NH2。本文的術(shù)語"芳 烷基氨基"是指其中R是低級芳烷基且R'是氫、低級烷基、芳基或低級芳烷基的基團(tuán)-NRR'。 術(shù)語"氨基烷基"是指進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氨基取代的烷基取代基。術(shù)語"羥烷基"或"羥基 烷基"是指進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基取代基。術(shù)語"氰基烷基"是指進(jìn)一步被一 個(gè)或多個(gè)氰基取代的烷基取代基。術(shù)語"烷基羰基"是指進(jìn)一步被一個(gè)烷基取代的羰基。術(shù) 語"烷基羰基烷基"是指進(jìn)一步被一個(gè)烷基羰基取代的烷基。術(shù)語"烷氧基羰基"是指進(jìn)一步 被個(gè)烷氧基取代的幾基。烷基氣基、氣基烷基、羥基烷基、氛基烷基、烷基幾基、烷基幾基 烷基、以及烷氧基羰基中的烷基或芳基部分可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0048] "烷基氨基烷基"是指本文定義的烷基被本文定義的烷基氨基取代。
[0049]術(shù)語"芳香基"是指平面環(huán)具有離域的π電子系統(tǒng)并且含有4n+2個(gè)π電子，其中n是 整數(shù)。芳香基環(huán)可以由五、六、七、八、九或多于九個(gè)原子構(gòu)成。芳香基可以是任選取代的。術(shù) 語"芳香基"包括碳環(huán)芳基(例如苯基)和雜環(huán)芳基(或"雜芳基"或"雜芳香基"）基團(tuán)（例如吡 啶）。該術(shù)語包括單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)（即共用相鄰的碳原子對的環(huán))基團(tuán)。
[0050] 本文使用的術(shù)語"芳基"是指芳香基環(huán)中每一個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子都是碳原子。芳基環(huán) 可以由五、六、七、八、九或多于九個(gè)原子構(gòu)成。芳基可以是任選取代的。芳基的實(shí)例包括但 不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根據(jù)結(jié)構(gòu)，芳基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)（即 亞芳基）。
[0051] "烷基(芳基)"或"芳烷基"是指本文定義的烷基被本文定義的芳基取代。非限制性 的烷基(芳基)包括芐基、苯乙基等。
[0052] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指單環(huán)或多環(huán)基，其僅含有碳和氫。環(huán)烷基包括具有3-8個(gè)環(huán)原子 的基團(tuán)。根據(jù)結(jié)構(gòu)，環(huán)烷基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)（例如亞環(huán)烷基）。在本發(fā)明中，環(huán)烷 基優(yōu)選是具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，更優(yōu)選具有3-6個(gè)碳原子的"低級環(huán)烷基"。
[0053] "烷基(環(huán)烷基)"或"環(huán)烷基烷基"是指本文定義的烷基被本文定義的環(huán)烷基取代。 非限制性的烷基(環(huán)烷基)包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
[0054] 本文使用的術(shù)語"雜烷基"是指本文定義的烷基中的一個(gè)或多個(gè)骨架鏈原子是雜 原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它們的組合。所述雜原子(一個(gè)或多個(gè))可以位于雜烷基內(nèi)部 的任意位置或在雜烷基與分子的其余部分相連的位置。
[0055] 術(shù)語"雜芳基"是指芳基中包括一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。含Ν "雜芳 基"部分是指芳香基中環(huán)上至少有一個(gè)骨架原子是氮原子。根據(jù)結(jié)構(gòu)，雜芳基可以是單價(jià)基 團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán)（即亞雜芳基）。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、 三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹 啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、異吲哚 基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
[0056] 本文使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指非芳香基環(huán)中一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子是選自 氮、氧和硫的雜原子。雜環(huán)烷基環(huán)可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九個(gè)原子構(gòu)成。雜環(huán) 烷基環(huán)可以是任選取代的。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)亞膠、環(huán)硫代亞 胺、環(huán)氨基甲酸酯、四氫噻喃、4H-吡喃、四氫吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁 英、1，4_二噁烷、哌嗪、1，3_氧硫雜環(huán)己烷、1，4_氧硫雜環(huán)己二烯、1，4_氧硫雜環(huán)己烷、四氫-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、 乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1，3，5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯 烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán) 戊燒、1，3-二硫雜環(huán)戊稀、1，3-二硫雜環(huán)戊燒、異嚼唑啉、異嚼唑燒、嚼唑啉、嚼唑燒、嚼唑燒 酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3_氧硫雜環(huán)戊烷。根據(jù)結(jié)構(gòu)，雜環(huán)烷基可以是單價(jià)基團(tuán)或雙價(jià)基團(tuán) (即亞雜環(huán)烷基）。
[0057] 術(shù)語"烷基（雜芳基)"或"雜芳基烷基"是指本文定義的烷基被本文定義的雜芳基 取代。
[0058] 術(shù)語"烷基（雜環(huán)烷基)"或"雜環(huán)烷基烷基"是指本文定義的烷基被本文定義的雜 環(huán)烷基取代。
[0059]術(shù)語"，或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。
[0060]術(shù)語"鹵代烷基"、"鹵取代的烷氧基"和"鹵取代的雜烷基"包括烷基、烷氧基或雜 烷基的結(jié)構(gòu)，其中至少一個(gè)氫被鹵原子置換。在某些實(shí)施方式中，如果兩個(gè)或更多氫原子被 鹵原子置換，所述鹵原子彼此相同或不同。
[0061 ]術(shù)語"?；?是指有機(jī)或無機(jī)含氧酸去掉羥基后剩下的一價(jià)原子團(tuán)，通式為R-M (〇)_，其中Μ通常為C。
[0062] 術(shù)語"羰基"是由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機(jī)官能團(tuán)(C = 0)。
[0063] 術(shù)語"取代的"是指所提及的基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)額外的基團(tuán)取代，所述額外的 基團(tuán)各自并且獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氛基、鹵素、醜胺基、硝 基、鹵代烷基、氣基、烷氧基幾基、烷基(雜芳基）、烷基(雜環(huán)烷基)等。
[0064]本文使用的術(shù)語激酶的"抑制"、"抑制的"或"抑制劑"，是指磷酸轉(zhuǎn)移酶活性被抑 制。
[0065]本文公開的化合物的"代謝物"是當(dāng)該化合物被代謝時(shí)形成的化合物的衍生物。術(shù) 語"活性代謝物"是指當(dāng)該化合物被代謝時(shí)形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的術(shù) 語"被代謝"，是指特定物質(zhì)被生物體改變的過程總和(包括但不限于水解反應(yīng)和由酶催化 的反應(yīng)，例如氧化反應(yīng)）。因此，酶可以產(chǎn)生特定的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?。例如，?xì)胞色素 P450 催化各種氧化和還原反應(yīng)，同時(shí)二磷酸葡萄糖甘酸基轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至 芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游離的巰基的轉(zhuǎn)化。新陳代謝的進(jìn)一步的信息可以從《The Pharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw_Hill(1996)獲得。本文公開 的化合物的代謝物可以通過將化合物給予宿主并分析來自該宿主的組織樣品、或通過將化 合物與肝細(xì)胞在體外孵育并且分析所得化合物來鑒別。這兩種方法都是本領(lǐng)域已知的。在 一些實(shí)施方式中，化合物的代謝物是通過氧化過程形成并與相應(yīng)的含羥基化合物對應(yīng)。在 一些實(shí)施方式中，化合物被代謝為藥物活性代謝物。本文使用的術(shù)語"調(diào)節(jié)"，是指直接或間 接與靶標(biāo)相互作用，以改變靶標(biāo)的活性，僅僅舉例來說，包括增強(qiáng)靶標(biāo)的活性、抑制靶標(biāo)的 活性、限制靶標(biāo)的活性或者延長靶標(biāo)的活性。
[0066] 術(shù)語"前藥"包括具有可以在體內(nèi)代謝的部分的化合物。通常，前藥通過酯酶或通 過其它機(jī)理在體內(nèi)代謝成活性藥物。前藥及其用途的例子在本領(lǐng)域內(nèi)公知(參見例如Berge 等人（1977) "Pharmaceutical Salts"，J.Pharm.Sci .66:1-19)?？梢栽诨衔镒罱K分離和 純化期間原位制備前藥，或者通過單獨(dú)地使純化的化合物以其游離酸形式或羥基與合適的 酯化劑反應(yīng)來制備。羥基可以經(jīng)羧酸處理而轉(zhuǎn)換成酯。前藥部分的實(shí)例包括取代和未被取 代的、支鏈或無支鏈的低級烷基酯部分(例如丙酸酯）、低級烯基酯、二-低級烷基-氨基低級 烷基酯（例如二甲基氨基乙基酯）、?；被图壨榛ィɡ缫阴Ｑ趸谆ィ?、酰氧基低 級烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯）、芳基酯（苯基酯）、芳基低級烷基酯(例如芐基酯）、取代 的（例如被甲基、鹵素或甲氧基取代基取代的）芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰 胺、二低級烷基酰胺和羥基酰胺。優(yōu)選的前藥部分為丙酸酯和酰基酯。也包括在體內(nèi)通過其 它機(jī)理轉(zhuǎn)化成活性形式的前藥。在一些方面，本發(fā)明的化合物是任意本文通式的前藥。
[0067] 術(shù)語"異構(gòu)體"是指化學(xué)組成相同但是原子或基團(tuán)在空間排列上不同的化合物，意 在包括非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體等。對于含有一個(gè)或多個(gè)立體中心（stereogenic center)的化合物，例如手性 化合物，可以使用對映異構(gòu)富集化合物、外消旋體、或非對映異構(gòu)體混合物來實(shí)施本發(fā)明的 方法。
[0068] 本文使用的術(shù)語"靶蛋白"是指能被選擇性結(jié)合化合物所結(jié)合的蛋白質(zhì)分子或部 分蛋白質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，靶蛋白是FLT3。
[0069] 本文使用的IC5Q是指在測量這樣的效應(yīng)的分析中獲得最大效應(yīng)的50%抑制的特定 測試化合物的量、濃度或劑量。
[0070] 本文使用的EC5Q是指測定化合物的劑量、濃度或量，其引起特定測定化合物誘導(dǎo)、 刺激或加強(qiáng)的特定反應(yīng)的50 %的最大表達(dá)的劑量依賴反應(yīng)。
[0071] 本發(fā)明新型的激酶抑制劑
[0072]本發(fā)明提供了一種新型FLT3激酶抑制劑，其包括式（I)的化合物或其藥學(xué)可接受 的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、酯、酸、代謝物、或前藥：
[0074] 其中：
[0075] m為選自1或2的整數(shù)；
[0076] η為選自0-4的整數(shù)；
[0077] X為Ν或CH，且當(dāng)X為Ν時(shí)，Υ為化學(xué)鍵，當(dāng)X為CH時(shí)，Υ為ΝΗ;
[0079] R選自氨基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8烷基、未取代 的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C3-C8環(huán)烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè) 獨(dú)立的R1取代的C1-C8鹵代烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子 任選被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8氰 基烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8羥基烷基、未取代的或碳原 子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1 取代或雜原子任選被R2取代的C3-C8雜環(huán)烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1 取代的芳基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代的雜芳 基、氨基甲?；⑽慈〈幕蛱荚尤芜x被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8烷基甲?；?、未取 代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C3-C8環(huán)烷基甲酰基、未取代的或碳原子任選 被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代的C3-C8雜環(huán)烷基甲酰基、未取代的或碳原 子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的芳基甲?；?、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取 代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8 烷基(C3-C6環(huán)烷基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C3-C6環(huán)烷基(C1-C8 烷基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代的C1-C8烷基 (C3-C6雜環(huán)烷基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代 的C3-C6雜環(huán)烷基(C1-C8烷基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8烷 基(芳基）、未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代或雜原子任選被R2取代的C1-C8 烷基(雜芳基）、以及未取代的或碳原子任選被1至3個(gè)獨(dú)立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基 甲?；?；
[0080] R1選自鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、芳 基、雜原子任選被R2取代的雜芳基、C1-C8烷氧基羰基、雜原子任選被R2取代的C1-C8烷基 (雜芳基）、和雜原子任選被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6雜環(huán)烷基）；
[0081] R2選自氨基保護(hù)基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保護(hù)基獨(dú)立地選自叔丁 氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、9_芴甲氧羰基(FM0C)、芐基(Bn)和對甲氧苯基(ΡΜΡ)。
[0082] 在一些實(shí)施例中，η優(yōu)選為1或2。
[0084]在一些實(shí)施例中，R優(yōu)選選自取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、和新戊基等）、C1-C4鹵代烷基（如氯代甲 基、三氟甲基、三氯甲基、氯代乙基、溴代乙基、三氟乙基、三氟乙基、氯代丙基、溴代丙基、氯 代丁基、和溴代丁基等）、C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己