咪唑[1,2-c]-噻吩[2,3-e]嘧啶-7（8H）酮雜環(huán)化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于精細(xì)有機(jī)合成及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種咪唑[l，2-c]-噻吩[2， 3-e]嘧啶_7(8H)酮雜環(huán)化合物及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)化合物廣泛存在于藥物分子中，在藥物合成和發(fā)現(xiàn)過程中扮演著舉足輕重的 作用，這是因?yàn)殡s環(huán)的存在不僅能夠影響藥物分子與受體之間的相互作用，而且有利于提 高藥物分子的溶解度。在抗腫瘤及心血管藥物，抗菌藥物和化療的應(yīng)用越來越廣泛。一些雜 環(huán)化合物具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性而受到人們的廣泛關(guān)注(見如下結(jié)構(gòu)Ι、Π 、ΙΙΙ)。
[0003]
[0004] 文南犬International Journal of Research in Pharmacy and Chemistry Volume 4Issue 3，p501_508,2014和Medicinal Chemistry Research Volume 22 Issue 2 p 659-673報(bào)道了含有該類結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物被用于抗腫瘤活性的研究，特別是對(duì)激酶 ⑶K2的研究。有關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道了該類化合物在抗菌研究中的應(yīng)用，如Acta Pharmaceutica (Zagreb,Croatia)Volume 61 Issue 2 Pages 171-185 Journal 2011；fforld Journal of Chemistry Volume 4 Issue 2 Pages 141-148;Journal of the Chinese Chemical Society(Taipei,Taiwan),Volume 54, Issue 2,Pages 437-446，2007;Heteroatom Chemistry Volume 15 Issue 1 Pages 57-62 Journal，2003。歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志也報(bào)道這 些化合物在鎮(zhèn)痛和抗炎藥物研究中的應(yīng)用(European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 44，p 4572-4584,2009)。因此，如何快速構(gòu)建雜環(huán)分子骨架并高效地進(jìn)行結(jié)構(gòu)多樣 性合成，受到化學(xué)家和藥物工業(yè)界的極大關(guān)注。
[0005] [l，2-c]_噻吩[2,3-e]嘧啶-7(8H)酮雜環(huán)化合物(化合物3和5)在文獻(xiàn)中并無報(bào) 道。因此，發(fā)展新的、有效的、對(duì)環(huán)境更為友好的合成方法將具有十分重要的意義。稠雜環(huán)化 合物的合成及其應(yīng)用也一直是有機(jī)合成化學(xué)的熱點(diǎn)之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的就是為了提供一種咪唑[1，2-c]-噻吩[2，3-e]嘧啶-7(8H)酮雜環(huán)化 合物及其合成方法。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0008] 咪唑[1，2-c ]-噻吩[2，3-e ]嘧啶-7 (8H)酮雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)式為：
[0009]
[0010] 所述Ri為-Η，-F，-Cl，-Br，-I，-OMe，或Ar，
[0011] R2 為-H，-F，_C1或-OMe，
[0012] R3 為-Η,&Α 的烷基，
[0013] R4為苯環(huán)，d-C4的烷基。
[0014] 上述咪唑[1，2-c ]-噻吩[2，3-e ]啼啶-7 (8H)酮雜環(huán)化合物的合成方法，步驟如下： [0015]化合物1、化合物2或化合物4、溶劑按摩爾比1:1-20:1-70混合，在25°C_160°C條件 下反應(yīng)3-48小時(shí)(優(yōu)選:在90°C~110°C條件下反應(yīng)6-12小時(shí)），純化后，獲得咪唑[1，2-c]-噻吩[2，3-e ]嘧啶-7 (8H)酮雜環(huán)化合物。
[0016]優(yōu)選:純化為萃取、重結(jié)晶，柱層析或升華。
[0017]優(yōu)選:所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、叔 丁醇、乙酸、三氟醋酸、正丙酸、異丙酸、丁酸中的一種以上。
[0018] 咪唑[1，2-C ]-噻吩[2，3-Θ ]嘧啶-7 (8H)酮雜環(huán)化合物的制備方法的化學(xué)反應(yīng)式如 下：
[0020] 化合物2和4中的抱定義如下：
[0021]
[0022] 2和4為如下化合物：
[0023]
[0024]上述化合物1的制備方法如下：
[0025]化合物A，化合物B和溶劑(所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈 中的一種以上)按一定比例（1:1-15:1-30)投入到反應(yīng)瓶中，在0-80°C反應(yīng)1-48小時(shí)(優(yōu)選： 70°C條件下反應(yīng)8小時(shí)），得初產(chǎn)物中間體1。
[0026]

[0027] 辦為獨(dú)立的-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OMe
[0028] R2為獨(dú)立的-Η，-F，-Cl，-Br，-OMe;
[0029] R3為獨(dú)立的-HA-C*的烷基和C3_C6的環(huán)烷基。
[0030] 本發(fā)明的有益效果：
[0031] 1、本發(fā)明通過提供了一種新的雜環(huán)化合物及其制備方法，該制備方法能夠應(yīng)用于 實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)化并具有環(huán)保型的合成方法。該方法步驟少、產(chǎn)率高、毒性低(不含磷等試劑） 以及操作簡便，克服了現(xiàn)有類似雜環(huán)化合物合成方法中的不足。
[0032 ] 2、本發(fā)明的方法制備的產(chǎn)物具有抗腫瘤和抗心血管的作用。
[0033] 3.-鍋反應(yīng)形成兩個(gè)雜環(huán);原料易得，反應(yīng)條件溫和;反應(yīng)時(shí)間適中，易于控制，后 處理簡單，產(chǎn)品純度和收率高，對(duì)環(huán)境沒有污染，充分體現(xiàn)了綠色化學(xué)的概念。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0035] 實(shí)施例1
[0037]反應(yīng)的第一步
[0038] 在100mL單口圓底燒瓶中加入3-氨基-5-(4-氟苯基）噻吩-2-甲腈43.6克（0.2摩 爾）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛50克，然后加入20mL甲苯與乙腈混合溶劑（甲苯與乙腈 的體積比為1:1)，反應(yīng)混合物在70°C攪拌8小時(shí)。TLC和HPLC分析表明反應(yīng)完成。旋蒸除去溶 劑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。殘余物用冷的乙醚洗滌，然后真空干燥得純的淺黃色 中間體(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩）-3-N，N-二甲基甲咪【^)4'-(2-〇7&11〇-5-(4-fluorophenyl )thiophen_3-yl )-N，N-dimethylformimidamide】53 · 2克，產(chǎn)率97% ,Η NMR (DMS0d6)300MHz(ppm):7.88(lH，s)，7.80(2H，m)，7.61(lH，s)，7.41(2H，m)，2.96(3H，s)， 2.99(3H，s);MS:m/z(M+l)274.11。
[0039] 反應(yīng)的第二步
[0040] 在250mL單口圓底燒瓶中加入(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基 甲咪27.3克(0.1摩爾）和(R)-2-氨基-2-苯基乙酸乙酯鹽酸鹽32.4克(0.15摩爾），然后加入 冰醋酸100mL。反應(yīng)混合物在攪拌下加熱（110°C )6小時(shí)。TLC和HPLC跟蹤反應(yīng)。待反應(yīng)完成后 旋蒸除去冰醋酸，殘余物從DMF、冰醋酸中重結(jié)晶提純得(R)-2-(-氟苯基)-8-苯基-咪唑[1， 2_c]_噻吩[2，3_e]啼啶_7(8H)酮【（R)-2-(4-fluorophenyl )-8_phenylimidazo[ 1，2_c] 他1611〇[2,3-6]?74111丨(1丨11-7(8!1)-〇116】35克產(chǎn)物（淺灰色），產(chǎn)率97%。 1!1匪1?(0150(]6) 300MHz(ppm)：8.34(lH,s),7.81(lH,s),7.71(2H,m),7.43(2H,m)；7.29-7.35(M,5H),3.79 (S,lH)；MS:m/z(M+l)362.10.
[0041 ] 實(shí)施例2
[0042]反應(yīng)第一步同實(shí)施例1。
[0043]反應(yīng)第二步：
[0044] 在50mL單口圓底燒瓶中加入(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基甲 咪2.73克(0.01摩爾）和(R)-2-氨基-2-苯基乙酸乙酯鹽酸鹽3.24克(0.015摩爾），然后加入 冰醋酸15mL。反應(yīng)混合物被攪拌下加熱（100°C) 8小時(shí)。TLC和HPLC跟蹤反應(yīng)。待反應(yīng)完成后 旋蒸除去部分冰醋酸，反應(yīng)的混合溶液靜置過夜得
[0045] (R)-2_(-氟苯基)-8_ 苯基-咪唑[l，2-c]_ 噻吩[2,3_e]嘧啶 _7(8H) _【(R)-2-(4-fluorophenyl)-8-