一種合成阿奇霉素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成阿奇霉素的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以12-16元大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過羥基以苷鍵和1-3個糖 連接的一類物質(zhì)。其具有較寬抗菌譜，包括葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌等。阿奇霉素 (Azithromycin，AZM)是應(yīng)用于臨床的第一個15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為紅霉素的擴 環(huán)產(chǎn)物。其合成路線是紅霉素經(jīng)肟化反應(yīng)得到紅霉素肟后，進行貝克曼重排反應(yīng)，接著將生 成的重排產(chǎn)物6,9 一亞胺醚還原，轉(zhuǎn)化為阿奇霉素前體氮紅霉素（9 一 deoxo - 9a-aza_9a_ homoerythromycinA，AZA)，最后經(jīng)過甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素。它是由Pliva制藥公司在 上世紀(jì)70年代末開發(fā)，1981年輝瑞公司獲得其專利權(quán)，并在全世界銷售。
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[0005] 已有的對阿奇霉素合成方法的研究主要集中在重排反應(yīng)步驟，如US4328334首次 對紅霉素肟進行重排反應(yīng)進行了研究，采用對甲苯磺酰氯作離去基團，丙酮-水作反應(yīng)溶 劑，在低溫下合成了紅霉素肟的重排產(chǎn)物；EP0137132研究了不同溶劑和堿的影響，發(fā)現(xiàn)丙 酮-水、乙醚、乙腈和甲苯等作溶劑，碳酸鈉和吡啶等為堿時，可以得到不同異構(gòu)體的重排 產(chǎn)物；W000/27856進一步優(yōu)化了反應(yīng)條件，認(rèn)為比較理想的反應(yīng)條件是：丙酮-水為溶劑， 碳酸氫鈉為堿可以達到較好的產(chǎn)率和純度。
[0006] 另外，對于還原反應(yīng)和甲基化反應(yīng)也有研究，如Wilkening R. R. (Tetrahedron, 1997, 53 (50) ,16923-16944)研究了用1，2-亞乙基二醇為溶劑，用硼氫化鈉還原生成阿奇 霉素的前體，但該方法溶劑昂貴，同時產(chǎn)品收率低。27研究了還原反應(yīng)和甲基化一鍋煮的方 法，具體為使用乙酸鈉和Rh/C用氫氣還原，然后加入甲醛反應(yīng)得到阿奇霉素，但該方法使 用的催化劑昂貴，且產(chǎn)率很低。
[0007] 上述反應(yīng)都是以紅霉素為原料，其價格較貴。雖然已有使用硫氰酸紅霉素為起始 原料的報道，但都是將硫氰酸紅霉素肟化反應(yīng)后，再用堿中和為紅霉素肟再進一步做重排 反應(yīng)（許青青等，一鍋法合成（E)_紅霉素 A肟的新工藝，化學(xué)試劑，2009, 31 (7)，565-567， 570)。而且現(xiàn)有反應(yīng)多以分步進行的反應(yīng)進行反應(yīng)，需要將每步產(chǎn)物進行分離，操作復(fù)雜， 消耗大量溶劑，生產(chǎn)成本高，也會造成環(huán)境污染。另外，現(xiàn)有技術(shù)中使用紅霉素肟硫氰酸鹽 進行重排反應(yīng)的體系是丙酮和水，而該溶劑體系明顯存在溶解性差等缺點，產(chǎn)率較低。
[0008] 因此，需要對阿奇霉素合成方法進一步研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種工藝安全環(huán)保簡單、收率高、成本低、污染小、產(chǎn)品質(zhì)量 好、投資少適合工業(yè)化生產(chǎn)的阿奇霉素的合成方法。
[0010] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0011] (1)用紅霉素肟硫氰酸鹽直接進行重排反應(yīng)，再依次經(jīng)還原反應(yīng)、甲基化反應(yīng)得到 阿奇霉素。反應(yīng)路線如下：
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[0014] (2)本發(fā)明的技術(shù)方案包含以下步驟：
[0015] 本發(fā)明由硫氰酸紅霉素作為肟化反應(yīng)起始原料直接得到紅霉素肟硫氰酸鹽，直接 進行下一步反應(yīng)。
[0016] 紅霉素肟硫氰酸鹽溶解在有機溶劑中，加入重排反應(yīng)試劑直到反應(yīng)完全，然后直 接加入還原反應(yīng)試劑，得到氮紅霉素及其衍生物，然后再進行甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素。
[0017] 這里指的有機溶劑可以是鹵代烷烴（優(yōu)選二氯甲烷或三氯甲烷）、一元醇或多元 醇（甲醇或乙醇等）、乙酸乙酯等，優(yōu)選乙醇。重排反應(yīng)試劑可以是對甲苯磺酸及其鹽、對甲 苯磺酰氯，優(yōu)選對甲苯磺酰氯。
[0018] 重排反應(yīng)溫度可以是-10-40°C，優(yōu)選室溫。
[0019] 重排反應(yīng)試劑的用量為紅霉素肟硫氰酸鹽的0. 2-1. 5倍當(dāng)量，優(yōu)選0. 6倍。還原 反應(yīng)試劑可以是硼氫化鈉、硼氫化鉀，優(yōu)選硼氫化鉀。
[0020] 還原反應(yīng)溫度可以是-10-40°C，優(yōu)選室溫。還原反應(yīng)試劑的用量為紅霉素肟硫氰 酸鹽的0. 2-1. 2倍當(dāng)量，優(yōu)選0. 5倍。
[0021] 還原產(chǎn)物氮紅霉素及其衍生物不需要以固體形式分離出來。
[0022] 甲基化反應(yīng)溶劑優(yōu)選鹵代烷烴，更優(yōu)選二氯甲烷或三氯甲烷；甲基化試劑優(yōu)選甲 醛和甲酸。
[0023] 本發(fā)明用紅霉素肟硫氰酸鹽直接進行重排反應(yīng)、還原反應(yīng)、再依次經(jīng)甲基化反應(yīng) 得到阿奇霉素。相比與先前生產(chǎn)工藝用紅霉素肟進行重排反應(yīng)得到重排物，再依次經(jīng)還原 反應(yīng)、甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素。
[0024] 有以下優(yōu)點：
[0025] (1)本發(fā)明由硫氰酸紅霉素做為肟化反應(yīng)起始原料直接得到紅霉素肟硫氰酸鹽， 直接進行下一步反應(yīng)，省去了從紅霉素肟硫氰酸鹽轉(zhuǎn)化到紅霉素肟的轉(zhuǎn)化過程，同時省去 了本步反應(yīng)過程中所需的堿中和反應(yīng)、投料、萃取、水洗、離心、干燥等單元操作，也省去這 部反應(yīng)所需的原輔材料（甲醇、二氯甲烷、氨水、液堿等），簡化了單元操作，減少了排放及 污染，減少了固定資產(chǎn)及設(shè)備的投資（離心機、雙錐干燥機等），最終降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成 本。
[0026] (2)以紅霉素肟硫氰酸鹽直接進行重排反應(yīng)、還原反應(yīng)、再依次經(jīng)甲基化反應(yīng)得到 阿奇霉素、實現(xiàn)了重排還原在同一個反應(yīng)體系同時進行，省去了原有工藝過程中必須將重 排物以及還原物以固體形式分離出來，同時省去了這兩步反應(yīng)過程中所需的堿中和反應(yīng)、 萃取、水洗、離心、干燥等單元操作，也省去這兩部反應(yīng)所需的原輔材料（丙酮、二氯甲烷、 液堿等），簡化了單元操作，減少了排放及污染，減少了固定資產(chǎn)及設(shè)備的投資（反應(yīng)釜、離 心機、雙錐干燥機等）、最終降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
[0027] (3)提供一種工藝安全環(huán)保、簡單、收率高、成本低、污染小、產(chǎn)品質(zhì)量好、投資少、 適合工業(yè)化生產(chǎn)的阿奇霉素的合成方法。
[0028] (4)本發(fā)明的優(yōu)點還體現(xiàn)在對以上各優(yōu)點的共同使用，使得本工藝適合工業(yè)化生 產(chǎn)，且成本很低。
[0029] (5)本發(fā)明改進了該溶劑體系，到達了較好的溶解效果，取得了高收率、高純度的 效果。
【具體實施方式】
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