一種3-取代丙-2-烯-1-酮類化合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體地說，是一種3-取代丙-2-烯-1-酮類化合物及其 協(xié)同氟康唑制備抗腫瘤藥物組合物中的應用。
【背景技術】
[0002] 真菌病，即由真菌引起的疾病。作為一類廣泛存在于自然界中的真核生物，真菌可 感染人體的不同部位。從臨床的致病情況上看，真菌病可分為淺部真菌病和深部真菌病兩 大類。抗生素濫用等諸多的問題導致細菌和真菌間正常的菌叢共生關系遭到一定的破壞； 其次在臨床應用器官移植手術也越來越多的在臨床開展，術后當中免疫抑制劑的使用影響 了機體正常的免疫功能，使人體對真菌的抵抗力降低以上問題令深部臟器的真菌感染發(fā)病 率越來越高，也越發(fā)嚴重。白色念珠菌是真菌感染的主要病因，但是近年隨著來抗真菌藥物 的大量使用，真菌對藥物的耐藥性逐漸增加。對氟康唑有耐藥作用的菌株通常會對其他唑 類藥物產生交叉耐藥作用，使得對于治療白念珠菌的感染方面的臨床藥物選擇十分困難。 因此，尋找抗真菌藥物耐藥逆轉劑，提高真菌對藥物的敏感性，與現(xiàn)有藥物產生協(xié)同的抗真 菌作用，是一種提高目前現(xiàn)有藥物的治療效果的重要方法?，F(xiàn)有技術中，查爾酮是3-取代 丙-2-烯-1-酮類化合物種的一種，也是存在于植物中的一類天然結構，有文獻報道了該類 化合物的抗腫瘤等作用，但尚未見報道該類化合物具有協(xié)同抗真菌的作用。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的第一個目的是針對現(xiàn)有技術中的不足，提供一種具有協(xié)同作用抗耐藥真 菌的藥物組合物。
[0004] 本發(fā)明的第二個目的是，提供一種3-取代丙-2-烯-1-酮類抗耐藥真菌化合物。
[0005] 本發(fā)明的第三個目的是，提供如上所述3-取代丙-2-烯-1-酮類抗真菌化合物的用 途。
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案是：
[0007] -種具有協(xié)同作用抗耐藥真菌的藥物組合物，包括氮唑類抗真菌藥物、3-取代丙-2_烯-1-酮類化合物或其在藥學上可接受的鹽或水合物，所述的3-取代丙-2-烯-1-酮類化 合物的結構如式I所示；
[0009] 所述仏選自苯基、羥基取代苯基、甲氧基取代苯基、二甲氨基取代苯基、鹵代苯基、 呋喃基、亞甲二氧基取代苯基，羥甲基取代呋喃基、噻吩基或吡啶基；
[0010] 所述R2選自氫、羥基、甲氧基、氨基、氯或氟；
[0011] 所述R3選自氫或溴；
[0012]所述R4選自氫、羥基或甲氧基；
[0013]所述R5選自氫或溴；
[0014] 所述R6選自羥基、甲氧基、氫、氨基或鹵素。
[0015] 優(yōu)選地，
[0016] 所述仏選自苯基、羥基取代苯基、甲氧基取代苯基、二甲氨基取代苯基、鹵代苯基、 呋喃基、亞甲二氧基取代苯基，羥甲基取代呋喃基、噻吩基或吡啶基；
[0017] 所述辦選自氫或羥基；
[0018]所述R3選自氫或溴；
[0019] 所述R4選自氫、羥基或甲氧基；
[0020] 所述R5選自氫或溴；
[0021] 所述R6選自羥基、甲氧基、氫、氨基、氟或氯。
[0022] 優(yōu)選地，
[0023] 所述Ri選自亞甲二氧基取代苯基、羥甲基取代呋喃基、噻吩基或吡啶基；
[0024] 所述辦選自氫或羥基；
[0025] 所述R3選自氫或溴；
[0026] 所述R4選自羥基或甲氧基；
[0027]所述R5選自氫或溴；
[0028]所述R6選自甲氧基、氨基、氟或氯。
[0029] 優(yōu)選地，所述3-取代丙-2-烯-1-酮類化合物為：
[0030] 化合物（D 羥基-6-甲氧基苯基)-3-(5-羥甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1- 酮；
[0031] 化合物(2): (E)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
[0032] 化合物(3) 羥基-6-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0033] 化合物(4): ^)4-(3,5-二溴-2,4-二羥基苯基)-3_苯基丙-2-烯-1-酮；
[0034] 化合物(5): (E)-1-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基）丙-2-烯- 1-酮；
[0035] 化合物(6):(Ε)-1-(2-羥基苯基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0036] 化合物(7) 羥基苯基)-3-(5-輕甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0037] 化合物(8):^)4-(2-氟苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0038] 化合物(9):(幻-卜^，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0039] 化合物羥基-6-甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0040] 化合物羥基-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮；
[0041 ] 化合物（12): (E)-1-(2_羥基苯基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0042] 化合物（13):(Ε)-1-(2-羥基苯基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0043] 化合物（14):(Ε)-1-(2-氯苯基)-3-(3,4_亞甲二氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;或
[0044] 化合物氨基苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
[0045] 優(yōu)選地，所述3-取代丙-2-烯-1-酮類化合物為：
[0046] 化合物（1):(Ε)-1-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-3-(5-羥甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1- 酮；
[0047] 化合物(2):(Ε)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
[0048] 化合物(3) 羥基-6-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0049] 化合物(4): ^)4-(3,5-二溴-2,4-二羥基苯基)-3_苯基丙-2-烯-1-酮；
[0050] 化合物(7): (E) -1 -(2-羥基苯基)-3-( 5-輕甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1 -酮；
[0051] 化合物(8) 氟苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0052] 化合物(9):(幻-卜^，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮；
[0053] 化合物（10): (E)-1-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0054] 化合物羥基-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮。
[0055] 優(yōu)選地，所述氮唑類抗真菌藥物選自：氟康唑、酮康唑、硫康唑、伊曲康唑或沃利康 唑中的一種或多種。
[0056] 優(yōu)選地，所述氮唑類抗真菌藥物為氟康唑。
[0057]本發(fā)明還提供一種抗耐藥真菌的藥物組合物，包含治療有效量的一種或多種如上 任一所述的具有協(xié)同作用抗耐藥真菌的藥物組合物、及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀 釋劑。
[0058]為實現(xiàn)上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術方案是：
[0059] -種3-取代丙-2-烯-1-酮類抗耐藥真菌化合物，其特征在于，所述的3-取代丙-2-烯-1-酮類抗耐藥真菌化合物為：
[0060] 化合物（D 羥基-6-甲氧基苯基)-3-(5-羥甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1- 酮；
[0061 ] 化合物(2): (E)-1-(2_羥基-4-甲氧基苯基)-3_苯基丙-2-烯-1-酮；
[0062] 化合物(3) 羥基-6-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0063] 化合物羥基-6-甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮；
[0064] 化合物羥基-6-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮。
[0065]為實現(xiàn)上述第三個目的，本發(fā)明采取的技術方案是：
[0066]如上任一所述3-取代丙-2-烯-1-酮類化合物與氮唑類藥物在制備抗耐藥真菌藥 物中的應用。
[0067] 優(yōu)選地，所述氮唑類抗真菌藥物選自：氟康唑、酮康唑、硫康唑、伊曲康唑或沃利康 唑中的一種或多種。
[0068] 優(yōu)選地，所述氮唑類抗真菌藥物為氟康唑。
[0069]本發(fā)明優(yōu)點在于：
[0070] 本發(fā)明公開了一類具有通式I結構的3-取代丙-2-烯-1-酮類化合物及其在制備抗 真菌和協(xié)同抗真菌藥物中的應用，試驗結果表明該類化合物可以與氮唑類抗真菌藥物共同 使用，可提高耐藥菌對氮唑類藥物的敏感性，實現(xiàn)逆轉耐藥作用，產生協(xié)同抗真菌作用。
【具體實施方式】
[0071] 下面結合【具體實施方式】，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明公開的內容之后，本領域技術 人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限 定的范圍。
[0072] 在某個具體實施例中，式（I)化合物按照藥學上可接受的酸合成鹽(一種藥學上可 接受的鹽)來制備，通過化合物的自由堿形式與藥學上可接受的無機或有機酸反應，包括但 不限于無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，偏磷酸等;有機酸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán) 戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，羥基丁二酸，馬來酸，反丁烯二酸，對甲苯 磺酸，酒石酸，三氟乙酸，枸櫞酸，苯甲酸，3-(4-羥苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，芳磺 酸，甲磺酸，乙磺酸，12-乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基雙環(huán)-[2.2.2] 辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4 亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1 -羧酸），3-苯基丙酸，三甲基 乙酸，叔丁基乙酸，硫酸十二烷基酯，葡糖酸，谷氨酸，羥萘甲酸，水楊酸，硬脂酸和己二烯二 酸。
[0073] "藥學上可接受"這里指一種物質，如載體或稀釋液，不會使化合物的生物活性或 性質消失，且相對無毒，如，給予個體某物質，不會引起不想要的生物影響或以有害的方式 與任何其含有的組分相互作用。
[0074] 術語"藥學上可接受的鹽"指一種化合物的存在形式，該形式不會引起對給藥有機 體的重要的刺激，且不會使化合物的生物活性和性質消失。在某些具體方面，藥學上可接受 的鹽是通過式(I)化合物與酸反應獲得，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸， 對甲苯磺酸，水楊酸等。藥學上可接受的鹽也可通過式