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      取代吡唑環(huán)類衍生物及其用圖_3

      文檔序號(hào):9742359閱讀:來源:國知局
      )-2-(4-甲基戊-2-基)苯胺(62.111^,0.35111111〇1)的二氯甲 烷溶液(4ml),室溫?cái)嚢柽^夜,反應(yīng)完成后,倒入15ml水中,用二氯甲烷萃取反應(yīng)液3次,合并 有機(jī)相,用飽和氯化鈉洗2次,無水硫酸鈉干燥,旋干;將所得殘留物溶于少量乙酸乙酯2ml 中,冰浴條件下,緩慢加入氯化氫飽和的乙酯乙酯2ml,常溫反應(yīng)2小時(shí)后,旋干,加入飽和碳 酸氫鈉洗滌,乙酸乙酯萃取2次,合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,硅膠柱層析(洗脫液:石油 醚:乙酸乙酯=5:1)純化得到白色粉末(化合物6) 73.7mg,收率47 % 4 NMR( 500MHz,⑶Cl3) 58.66(s,lH),8.17(s,lH),7.42(s,lH),7.28(s,lH),7.13(d,J=34.8Hz,2H),3.96(s,3H), 2.54(s,lH),1.56(s,lH),1.43(d,J=28.1Hz,2H),1.17(s,3H),0.95(s,3H),0.87(s,3H), ESI-MS(M+H) + = 454。
      [0079] 實(shí)施例7、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(3-氯-5-(三氟甲基) 吡啶-2-基)乙基)呋喃-2-甲酰胺(化合物7)的合成
      [0081 ]以中間體2-6和2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺為原料,按照實(shí)施例6 方法,制備得到化合物7,收率38% ;ESI-MS(M+H) + = 501。
      [0082] 實(shí)施例8、3,5_二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(4-甲基戊-2-基)苯 基)呋喃-2-甲酰胺(化合物8)的合成
      [0084] 以中間體2_6和為2_( 4_甲基戊_2_基)苯胺原料,按照實(shí)施例6方法,制備得到化合 物8,收率34% ;ESI-MS(M+H) + = 454。
      [0085] 實(shí)施例9、N-(2-( (1R,2R)-[1,Γ-雙(環(huán)丙烷)]-2_基)苯基)-3,5-二氯-4-(4-氯- 1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物9)的合成
      [0087] 以中間體2-6和為2-((15,25)-[1,1'-雙(環(huán)丙烷)]-2_基)苯胺原料,按照實(shí)施例6 方法,制備得到化合物9,收率43% ;ESI-MS(M+H) + = 450。
      [0088] 實(shí)施例10、3,5-二氯-4-(4-氯-丨―甲基- 1H-吡唑-5-基)-N-((1R,4S)- 9-(二氯)-i, 2,3,4_四氫-1,4-甲萘基-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物10)的合成
      [0090]以中間體2-6和為(lR,4S)-9-(二氯)-1,2,3,4_四氫-1,4-甲萘基-5-胺原料,按照 實(shí)施例6方法,制備得到化合物10,收率38 % ; ESI -MS (M+H) + = 516。
      [0091 ] 實(shí)施例丨丨、3-氯-4-(4-氯-丨―甲基-1H-吡唑-5-基)- N-(3 ',4 ',5 ' -三氟[丨,丨'-聯(lián) 苯]-2-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物11)的合成
      [0093] 步驟1) 4- (1 -甲基-1 Η-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中間體3-2)的合成
      [0094] 在氮?dú)獗Wo(hù)下,將4-溴-2-噻吩甲醛(中間體3-1) (1.9g,lOmmol)、四(三苯基膦)鈀 (1 · lg,lmmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯(2 · 5g,12mmol)和磷酸三鉀(三水合物) (4.0g,15mmol)依次加入裝有50mL N,N-二甲基甲酰胺的100ml三頸瓶中,反應(yīng)體系置于90 °C充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)過夜。反應(yīng)完畢冷卻至室溫,將反應(yīng)液倒入100ml水中,用乙酸乙酯萃取3 次,合并有機(jī)層,用飽和氯化鈉洗兩次后,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,所得粗產(chǎn)品用硅膠柱 層析(洗脫液:石油醚:乙酸乙酯=7:1)純化得淺黃色固體1.7g (中間體3-2 ),收率88 % 4 NMR(500MHz,CDCl3)S9.98(d,J=l.lHz,lH),7.85((1, J=l.lHz,lH),7.77(s,lH),7.53(d,J = 1.9Hz,lH),6.39(d ,J = 1.9Hz,lH),3.97(s,3H);ESI-MS(M+H) + =193〇
      [0095] 步驟2)、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中間體3-3)的合成
      [0096] 將化合物3-2 (192 · 2mg,lmmo 1),N-氯代丁二酰亞胺(400 · 6mg,3mmo 1)溶于N, N-二 甲基甲酰胺/四氫呋喃(v/V=l:l,l〇ml)中,升溫至80°C反應(yīng)約3h,反應(yīng)完成后冷卻至室溫, 將體系倒入l〇ml水中,然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液3次,合并有機(jī)相飽和氯化鈉洗1次后,無 水硫酸鈉干燥。減壓回收溶劑,硅膠柱層析(洗脫液:石油醚:乙酸乙酯= 20:1)純化得淺黃 色固體 159.3mg(中間體3-3),收率61% JH MMR(500MHz,CDCl3)Sl0.00(d,J=l.lHz,lH), 7.92(t ,J = 1.2Hz,lH),7.91(d ,J = 1.4Hz,lH),3.87(s,3H)〇
      [0097] 步驟3)、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中間體3-4)的合成
      [0098] 將中間體3-3 ( 5 2 2.2mg,2mmo 1)溶于丙酮(5m 1)中,然后緩慢加入高錳酸鉀 (379.31^,2.4臟〇1),室溫?cái)嚢杓s211,反應(yīng)完成后,抽濾,濾餅用甲乙酸乙酯洗兩次,合并濾 液,濃縮并用乙酸乙酯重結(jié)晶,得到白色固體〇.44g(中間體3-4),收率80 % 4匪R (500MHz,d6-DMS0)S7.99(s,lH),7.67(s,lH),3.82(s,3H)。
      [0099] 步驟4)、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1!1-吡唑-5-基),-(3',4',5'-三氟[1,1'-聯(lián)苯]- 2-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物11)的合成
      [0100] 將中間體3-4(95 · 6mg,0 · 345mmo 1)、1 -羥基苯并三唑(HOBt) (69 · 9mg,0 · 517mmo 1) 及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EDC · HCl(98.1mg,0.517mmol)溶于無水二 氯甲燒(4ml),冰浴條件下攪拌10min后,加入二異丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),繼續(xù)在冰 浴下攪拌15min后,緩慢加入溶有3',4',5'-三氟[1,1'-聯(lián)苯]-2-胺(78.111^,0.35111111〇1)的 二氯甲烷溶液(4ml),室溫?cái)嚢柽^夜,反應(yīng)完成后,倒入15ml水中,用二氯甲烷萃取反應(yīng)液3 次,合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉洗2次,無水硫酸鈉干燥,旋干;將所得殘留物溶于少量乙酸 乙酯2ml中,冰浴條件下,緩慢加入氯化氫飽和的乙酯乙酯2ml,常溫反應(yīng)3小時(shí)后,旋干,加 入飽和碳酸氫鈉洗滌,乙酸乙酯萃取2次,合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,硅膠柱層析純化得 到白色粉末68 · 2mg(化合物 11),收率41 %,4 NMR(500MHz,CDC13)δ9 · 46(s,1H),8 · 23(d,J = 5.9Hz,2H),8.01(s,lH),7.52(s,lH),7.40-7.14(m,4H),3.95(s,3H);ESI-MS(M+H)+=482。
      [0101] 實(shí)施例12、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)N-(2-(4-甲基戊-2-基)噻吩-3- 基)噻吩-2-甲酰胺(化合物12)的合成
      [0103] 以中間體3_4和2_(4_甲基戊_2_基)噻吩_3_胺為原料,按照實(shí)施例11方法,制備得 到化合物 12,收率54% ;ESI(M+H) + = 442。
      [0104] 實(shí)施例13、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4_甲基萘-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物13)的合成
      [0106] 以中間體3-4和9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲基萘-5-胺為原料,按照實(shí)施例11 方法,制備得到化合物13,收率43% ;ESI-MS(M+H) + = 460。
      [0107] 實(shí)施例14、3_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)乙基)噻吩-2-甲酰胺(化合物14)的合成
      [0109] 以中間體3-4和2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺為原料,按照實(shí)施例11 方法,制備得到化合物14,收率47%;ESI-MS(M+H) + = 483。
      [0110] 實(shí)施例 15、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((lR,4S)-9-(二氯)-1,2,3, 4_四氫-1,4-甲萘基-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物15)
      [0112] 以中間體3-4和(1S,4R)-9-(二氯)-1,2,3,4-四氫-1,4-甲萘基-5-胺為原料,按照 實(shí)施例11方法,制備得到化合物15,收率53 % ; ESI -MS (M+H) + = 498。
      [0113] 實(shí)施例16.4-(4_氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-N-(2-(4-甲基戊-2-基)噻 吩-3-基)噻唑-2-甲酰胺(化合物16)
      [0115] 步驟1)、5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(中間體4-2)的合成
      [0116] 在氮?dú)獗Wo(hù)下,將4-溴噻吩-2-甲醛(中間體4-1) (2. lg,lOmmol)、四(三苯基磷)鈀 (1. lg,lmmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯(2.5g,12mmol)和磷酸鉀三水合物(4.0g, 15mmol)依次加入裝有50mL N,N-二甲基甲酰胺的100ml三頸瓶中,反應(yīng)體系置于90°C充分 攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢冷卻至室溫,將反應(yīng)液倒入l〇〇ml水中,用乙酸乙酯萃取3次,合并 有機(jī)層,用飽和氯化鈉洗兩次后,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,所得粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(洗 脫液:石油醚:乙酸乙酯=8 :1)純化得淺黃色固體3.6g (中間體4-2 ),收率83 % 4匪R (500MHz,CDC13)S9.66(s,1H),7.24(s,1H),6.48(s,1H),3.93(s,3H),2.39(s,3H)。
      [0117] 步驟2)、5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(中間體4-3)合成
      [0118] 將化合物4-2 (207 · Omg,lmmo 1),N-氯代丁二酰亞胺(400 · 6mg,3mmo 1)溶于N,N-二 甲基甲酰胺/四氫呋喃(v/V=l:l,l〇ml)中,升溫至80°C反應(yīng)約3h,反應(yīng)完成后冷卻至室溫, 將體系倒l〇ml水中,然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液3次,合并有機(jī)相飽和氯化鈉洗1次后,無水 硫酸鈉干燥。減壓回收溶劑,硅膠柱層析(洗脫液:石油醚:乙酸乙酯= 15:1)純化得淺黃色 固體 120.2mg(中間體4-3),收率58% JH Mffi(500MHz,CDCl3)S9.65(s,lH),8.23(s,lH), 3.93(s,3H),2.37(s,3H)〇
      [0119] 步驟3)、5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲酸(中間體4-4)的合 成
      [0120] 將中間體4-3 (483.4mg,2mmo 1)溶于丙酮(5m 1)中,然后緩慢加入高錳酸鉀 (279.3mg,2.4mmo 1),室溫?cái)嚢杓s2h,反應(yīng)完成后,抽濾,濾餅用乙酸乙酯洗兩次,合并濾液 (即,乙酸乙酯洗滌后的所得液與濾液合并后),濃縮并用乙酸乙酯重結(jié)晶,得到白色固體 〇.44 8(中間體4-4),收率86%;1!1匪1?(50冊抱,〇0(:13)38.22(8,1!1),3.94(8,3!〇,2.38(8, 3H)〇
      [0121] 步驟4)、4-(4-氯- 1-甲基-1H
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