一種伏立康唑中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種伏立康唑的重要中間體縮合物鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 伏立康唑（vor i conazo 1 e，VRC，UK109496)是美國輝瑞公司在氟康唑基礎(chǔ)上合成的 一種新型抗真菌藥，主要用于進(jìn)行性、有致命危險的免疫損害患者。由于伏立康唑抗真菌譜 廣、抗菌效力強(qiáng)，安全性好，且國內(nèi)市場對抗真菌藥物的需求增長迅速，因此市場前景巨大。
[0003] 伏立康唑，其化學(xué)名為（2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0005]伏立康唑縮合物作為一種重要的中間體，化學(xué)名為：（2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(lH-l，2,4-三唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式 Π 所示：
[0007]目前該中間體式II的合成方法，主要是采用結(jié)構(gòu)式如m所示的1-(2,4-二氟苯 基)-2-(1Η-1，2，4_三唑-1-基）乙酮與結(jié)構(gòu)式如IV所示的4-α-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶 在金屬鋅、碘或Lewis酸及非質(zhì)子性有機(jī)溶劑存在下及有或無鉛存在下進(jìn)行反應(yīng)。其機(jī)理是 鋅粉先與式IV反應(yīng)形成有機(jī)鋅試劑，然后與式III反應(yīng)?；衔锸絀II和IV可以采用市售的 原料或現(xiàn)有技術(shù)公開的方法制備得到。
[0009]但是鋅粉與空氣接觸以后，比較容易氧化，在制備鋅試劑的過程中，存在引發(fā)與活 化的問題，以前的活化鋅粉技術(shù)中，多涉及到鉛粉，鉛是一種有劇毒的金屬元素，在制藥過 程中是有嚴(yán)格控制的，不利于大工業(yè)生產(chǎn)。在合成縮合物的過程中，加料方式對反應(yīng)有很大 的影響，加料方式不當(dāng)，會導(dǎo)致反應(yīng)的雜質(zhì)A上升，從而影響后處理除雜以及后續(xù)的氫化，對 反應(yīng)極其不利，所以嚴(yán)格控制加料方式是該反應(yīng)的一個重點(diǎn)。雜質(zhì)A的化學(xué)名為:3-(6-(1-(6-氯5-氟嘧啶-4-基）乙基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2,4_三唑-1-基)-2_ 丁醇，結(jié)構(gòu)式如式V所示：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了一種伏立康唑中間體縮合物式II或其酸加成鹽的合成新方法，該方 法通過控制加料方式可以有效地降低雜質(zhì)A的生成。
[0012] 本發(fā)明提供了一種伏立康唑中間體縮合物式II或其酸加成鹽的合成新方法，包括 將式III所示的化合物與式IV所示的化合物在鋅和Lewis酸存在下，及有或無活化劑存在 下，在一定的反應(yīng)溫度下，在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，包括如下步驟：
[0013] (al)將化合物式III、鋅和Lewis酸與非質(zhì)子性有機(jī)溶劑混合，形成混懸液；
[0014] (bl)將化合物式IV與非質(zhì)子性有機(jī)溶劑混合，其中任意地有活化劑存在，形成溶 液；
[0015] (cl)將步驟(bl)形成的溶液緩慢加入到步驟(al)形成的混懸液中進(jìn)行反應(yīng)，得到 式II所示的中間體縮合物；
[0016] (dl)任意地將式II化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽；
[0017] 或者
[0018] (a2)將化合物式III、鋅和Lewis酸與非質(zhì)子性有機(jī)溶劑混合，形成混懸液；
[0019] (b2)將化合物式IV與非質(zhì)子性有機(jī)溶劑混合，形成溶液；
[0020] (c2)將步驟(b2)形成的溶液緩慢加入到步驟(a2)形成的混懸液中進(jìn)行反應(yīng)，其中 任意地有活化劑存在，得到式II所示的中間體縮合物；
[0021] (d2)任意地將式II化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽；
[0022] 或者
[0023] (a3)將化合物式III、化合物式IV和Lewis酸與非質(zhì)子性有機(jī)溶劑混合，形成混懸 液；
[0024] (b3)將鋅加入到上述混懸液中，其中任意地有活化劑存在，得到式II所示的中間 體縮合物；
[0025] (c3)任意地將式II化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽；
[0027]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，其中有活化劑存在。
[0028]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述的活化劑包括碘、溴、二溴海因或1，2_二溴乙烷， 優(yōu)選碘和溴。
[0029] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述活化劑的使用量相對于化合物m的重量比為 0.05-2.0:1，優(yōu)選 0.1-0.2:1。
[0030] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，鋅、化合物IV的使用量相對于化合物m摩爾比為1-10: 0 · 5-2 · 5:1，優(yōu)選 1 · 2-1 · 5:1 · 2-1 · 5:1。
[0031]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述的反應(yīng)溫度為0_50°C，優(yōu)選10_25°C。
[0032]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，反應(yīng)中使用的Lewi s酸包括氯化鹽，溴化鹽，碘化鹽，三 氧化二鋁，異丙氧鈦，三異丙氧氯化鈦，三氟化硼或硼酸三甲酯，優(yōu)選為氯化鋅。
[0033]作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟(al)與步驟(bl)或步驟(a2)與步驟(b2)所用的非 質(zhì)子性有機(jī)溶劑相同。
[0034] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，溶劑包括C2-C1Q的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑，優(yōu)選取代或未取 代的醚類溶劑、烷烴溶劑、芳香烴溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃。
[0035] 本發(fā)明還提供了一種伏立康唑的合成方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方 法制備得到的中間體縮合物式II或其酸加成鹽進(jìn)一步還原得到式VI，然后拆分得到伏立康 唑，具體合成路線如下：
[0037]本發(fā)明有意的技術(shù)效果是通過調(diào)整加料方式，反應(yīng)條件溫和可控，減少了雜質(zhì)A的 生成，雜質(zhì)A控制在0.74%之內(nèi)；整個體系沒有鉛粉參與，消除了劇毒金屬在藥物中殘留的 危險性;反應(yīng)過程中沒有對鋅粉進(jìn)行單獨(dú)活化處理。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 式II的制備:參考實(shí)施例1-9
[0039] 實(shí)施例1:
[0040]氮?dú)獗Ｗo(hù)，20±5°C下，向燒瓶內(nèi)加入THF( 160g)，化合物III(20g)，攪拌至溶清，加 入ZnCl2(13.6g)，鋅粉(8.6g)，滴加碘(2.0g)和化合物IV(30g)的THF(160g)溶液，反應(yīng)3小 時結(jié)束后，滴加醋酸（5.6g)與水（160mL)的混合溶液淬滅，減壓濃縮，再加入二氯甲烷 (208g)，水（100mL)，醋酸(5.8g)，攪拌靜置分層，水層用二氯甲烷（110g)洗滌一次，合并有 機(jī)相。有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥濃縮后滴加鹽酸成鹽析晶得到固體，在50°C下真 空干燥得到（21?，33/23,31〇-3-(6-氯-5-氣啼啶-4-基)-2-(2,4-二氣苯基)-1-(1!1-1，2,4-三唑-1-基)-2_丁醇鹽酸鹽(24.5g，產(chǎn)率65.1 % )，粗品液相顯示雜質(zhì)A的含量為0.74%。 [0041 ] 實(shí)施例2:
[0042]氮?dú)獗Ｗo(hù)，20±5°C下，向燒瓶內(nèi)加入THF(80g)，化合物III (10g)，攪拌至溶清，加 入ZnCl2(6.8g)，鋅粉(4.3g)，滴加碘(2.0g)和化合物IV(15g)的THF(80g)溶液，反應(yīng)3小時 結(jié)束后，后處理同實(shí)施例1，得到粗品（11.7g，產(chǎn)率62.3%)，液相檢測顯示雜質(zhì)A的含量為 0.72% 〇
[0043] 實(shí)施例3:
[0044]氮?dú)獗Ｗo(hù)，20±5°C下，向燒瓶內(nèi)加入THF(80g)，化合物III (10g)，攪拌至溶清，加 入ZnCl2(6.8g)，鋅粉(4.3g)，滴加碘（1.0g)和化合物IV(11.8g)的THF(80g)溶液，反應(yīng)3小 時結(jié)束后，后處理同實(shí)施例1，得到粗品（12.3g，產(chǎn)率65.3%)，液相檢測顯示雜質(zhì)A的含量為 0.72% 〇
[0045] 實(shí)施例4:
[0046]氮?dú)獗Ｗo(hù)，15±5°C下，向燒瓶內(nèi)依次加入THF(160g)，化合物Ill(lOg)、化合物IV (16.1g)和ZnCl2(6.8g)，形成混懸液，然后往里加入鋅粉(4.3g)，反應(yīng)3小時結(jié)束后，后處理 同實(shí)施例1，得到粗品（12. lg，產(chǎn)率64.4% )，液相檢測顯示雜質(zhì)A的含量為0.68%。
[0047] 實(shí)施例5: