一種新型喹唑啉衍生物lu1510及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1510及其制備方 法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近20年來，我國腫瘤死亡 率上升了29.42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示:我 國腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例約220萬人以上，在治患者約600萬人以上。月中 瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和化學(xué)治療。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主 要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。近些年來，4-氨基喹唑啉類化合物因具有 優(yōu)良的生物活性，備受人們的廣泛關(guān)注，成為生物學(xué)界和化學(xué)界學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。它們對(duì) EGF受體或TOGF受體酪氨酸激酶產(chǎn)生較好的抑制作用，表現(xiàn)出具有抗肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳 腺癌、膽囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治療糖尿病等作用，如吉非替尼、厄 洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市藥物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，N-4-[(4-二甲氨基苯基）甲氧基]苯 基-7-甲氧基-6-[(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-胺有一定抗腫瘤活性，發(fā)明人提出與N-4_[ (4-二甲氨基苯基）甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-胺或 者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體 或者代謝物相關(guān)的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種新型喹唑啉衍生物 LU1510,其化學(xué)命名為N-4-[(4-二甲氨基苯基）甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(l-吡咯-2-基） 羥乙基]喹唑啉-4-胺，其對(duì)MCF-7、SK-BR-3、MDA-MB-468、U-87MG四株腫瘤細(xì)胞增殖具有抑 制活性。
[0004] 技術(shù)方案:為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1510,其 化學(xué)命名為N-4-[ (4-二甲氨基苯基）甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[ (1-吡咯-2-基)羥乙基]喹 唑啉-4-胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1510的制備方法，包括如下步驟：
[0007] S1:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將吡咯溶解于四氫呋喃，冰浴下緩慢滴加 EtMgBr乙醚溶液，攪 拌30分鐘~2小時(shí)，反應(yīng)液0~60°C攪拌30分鐘~2小時(shí)，0~60°C加入溴乙酸甲酯攪拌30分 鐘~2小時(shí)，生成化合物（1 )，即2-( 1-吡咯-2-基）乙酸酯；
[0008] S2:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物（1)溶解于四氫呋喃，冰浴下邊攪拌邊分批加入 LiAlH4 30分鐘以上，得到還原產(chǎn)物化合物(2)，即2-(1-吡咯-2-基）乙醇；
[0009] S3:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物（2)與4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3溶解于四氫 呋喃，在冰浴下邊攪拌邊分批加入DTAD，反應(yīng)6小時(shí)以上，生成化合物（3)，即4-氯-7-甲氧 基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉；
[0010] S4:將4-二甲氨基苯甲醛溶于四氫呋喃，0~25°C分批加入硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)4~ 12小時(shí)，生成化合物(4 )，即4-二甲氨基苯甲醇；
[0011] S5:將化合物⑷，以DMF溶解，加入NaH，25~100°C攪拌1~6小時(shí)，0~25°C分批加 入1 -氟-4-硝基苯生成化合物(5 )，即N，N-二甲基-4-( 4-硝苯基甲基)苯胺；
[0012] S6:將化合物（5)溶于四氫呋喃，分批加入雷尼鎳，通入氫氣，25~60°C攪拌反應(yīng)4 ~12小時(shí)，生成化合物(6)，即4-[(4_二甲氨基)苯基]甲氧基苯胺；
[0013] S7:將化合物(3)以正丁醇溶解，加入化合物(6)，25~100°C攪拌1~6小時(shí)，生成化 合物(7)，即N-4-[(4-二甲氨基苯基）甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹 唑啉-4-胺。
[0014] 優(yōu)選地，步驟S1中，EtMgBr乙醚溶液的濃度為3M，滴速為5~10ml/min，EtMgBr乙 醚、溴乙酸甲酯、四氫呋喃、吡咯的用量比為100~500mL: 20~50g: 250~1000ml: 20~50g。
[0015] 步驟S2中，LiAlH4的用量為每克化合物（1)加入0.25~2g。
[0016] 步驟S3中，所述的DTAD分3~6批加入，間隔2~4小時(shí)/次，其中，4-氯-7-甲氧基喹 唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩爾用量比為1:1:1:0.8~1.4。
[0017] 步驟S4中，所述的硼氫化鈉分3~6批加入，間隔2~4小時(shí)/次，4-二甲氨基苯甲醛、 硼氫化鈉的摩爾用量比為1: 〇. 6~2.4。
[0018] 步驟S5中，所述的NaH分3~6批加入，間隔20~40分鐘/次，NaH、l-氟-4-硝基苯與 化合物(4)的摩爾用量比為1:0.5~1.5:0.5~1.5。
[0019]步驟S6中，的雷尼鎳的用量為每克化合物(5)0.2~1.5。
[0020]步驟S7中，化合物(3 )、化合物(6)的摩爾用量比為1:0.8~1.2。
[0021] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明同時(shí)提出一種藥物組合物，該組合物包括上述權(quán)利要求1中所述的化合物 和藥學(xué)上可接受的載體。
[0023] 更近一步地，本發(fā)明提出了上述化合物，或者上述的藥物組合物在制備藥劑中的 用途。
[0024] 同時(shí)，本發(fā)明還提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1510或者該化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物在制備抗腫瘤 劑中的應(yīng)用。
[0025] 最后，本發(fā)明提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1510或者該化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物與一種或多種抗 癌藥劑結(jié)合在制備用于治療腫瘤的藥物上的用途。
[0026]有益效果:本發(fā)明公開了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1510,并采用MTT法評(píng)價(jià)其抑制 MCF-7、SK-BR-3、MDA-MB-468、U-87MG四株腫瘤細(xì)胞增殖活性，計(jì)算抑制這四種腫瘤細(xì)胞增 殖的IC5Q值，結(jié)果表明所制備的新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1510對(duì)上述腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，可 用于制備抗腫瘤制劑。
【附圖說明】
[0027] 圖1為喹唑啉衍生物的合成路線圖，其中：i )溴乙酸甲酯，EtMgBr，THF; i i )THF， LiAlH4; iii)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，卩卩113,0了厶0，1'冊(cè)；^)恥8!14，1'冊(cè)；￥)14111(^〇-4-11；[1：1'0匕61126116，他!1，0]\0 7，￥；〇雷尼銀，1'冊(cè)，!12，￥：[：011-13110!10
【具體實(shí)施方式】
[0028]為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0029]實(shí)施例1制備2-(1 -吡咯-2-基)乙酸酯(化合物1)。
[0030] 將500mL四氫呋喃置于2000mL的氮?dú)獗Ｗo(hù)的四頸圓底燒瓶中，加入50g吡咯。冰浴 下緩慢滴加266.8mL 3M EtMgBr乙醚溶液并攪拌30min，滴速為5ml/min。反應(yīng)液室溫下攪拌 1小時(shí)，冰浴下滴加45.7g溴乙酸甲酯，反應(yīng)液室溫下再攪拌1小時(shí)。加入500mL of IN HC1終 止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出合并 的乙酸乙酯層，在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時(shí)，減壓過濾。濾液減壓濃縮至 干，經(jīng)柱層析得到19g(產(chǎn)率46 % )化合物1，為棕色油狀。
[0031]實(shí)施例2制備2-(1 -吡咯-2-基）乙醇(化合物2)。
[0032] 將19g 2-(1-吡咯-2-基）乙酸酯(化合物1)溶解于200mL四氫呋喃，置于500mL的氮 氣保護(hù)的四頸圓底燒瓶中，冰浴下分批加入5.6g LiAlH4，攪拌30min。往反應(yīng)液中加入 5.6mL水，15 % NaOH 16.8mL，室溫?cái)嚢鑜Omin，終止反應(yīng)。在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉 干燥6小時(shí)，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到10g(產(chǎn)率66%)化合物2,為棕色油 狀。
[0033] 對(duì)制備的化合物2進(jìn)行1H-NMR標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果如下：
[0034] 咕-匪!?：（300MHz，DMS〇-d6，ppm): δ8.52(brs，1H)，6.73-6.71 (m，1H)，6.19-6.14(m， 1H)，6·01-6·00(m，lH)，3.87-3.83(t，J = 5.7Hz，2H)，2.88-2.84(t，J = 5.7Hz，2H)。
[0035] 實(shí)施例3制備4-氯-7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)。 [0036] 將12.6g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，6g 2-(1-吡咯-2-基）乙醇（化合物2)， 17. lg PPh3溶解于150mL四氫咲喃，置于250mL氮?dú)獗Ｗo(hù)的三頸圓底燒瓶中，冰浴下分批(分 4批，每批間隔2h)加入15g DTAD，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物抽濾濾除固體殘?jiān)?，濾液減壓 濃縮至干。得到的殘余物用經(jīng)柱層析得到8.8g(產(chǎn)率54%)化合物3,為無色粉末。
[0037]實(shí)施例4制備4-二甲氨基苯甲醇(化合物4)。
[0038] 將10g 4-二甲氨基苯甲醛，溶解于100mL四氫呋喃，置于250mL三頸燒瓶中，冰浴攪 拌下分批(分4批，每批間隔2h)加入4.6g硼氫化鈉，室溫?cái)嚢柽^夜。加入30mL甲醇終止反應(yīng)。 反應(yīng)液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到8g(產(chǎn)率79%)化合物4,為淺黃色油狀。
[0039]實(shí)施例5制備N，N-二甲基-4-(4-硝苯基甲基)苯胺(化合物5)
[0040] 將8g 4-二甲氨基苯甲醇（化合物4)，置于250mL的三頸燒瓶中，加入70mL DMF溶 解，冰浴下分批(分4批，每批間隔30min)加入4gNaH，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液冰浴下分批(分 4批，每批間隔2h)加入7.5g 1-氟-4-硝基苯，室溫?cái)嚢柽^夜，加入300mL冰水終止反應(yīng)。乙酸 乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，分出有機(jī)層，在250mL三角瓶中加入 無水硫酸鈉干燥6小時(shí)，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到llg(產(chǎn)率76%)化合物 5,為黃色粉末。
[0041 ]實(shí)施例6制備4-[( 4-二甲氨基)苯基]甲氧基苯胺(化合物6)
[0042] 將llg N，N-二甲基-4-(4-硝苯基甲基)苯胺(化合物5)，溶解于120mL四氫呋喃，置 于250mL圓底燒瓶中，分批加入2g雷尼鎳(分4批，每批間隔2h)，通入氫氣，室溫?cái)嚢柽^夜。反 應(yīng)液減壓過濾，濾液濃縮至干，經(jīng)柱層析得到8g(產(chǎn)