鹽酸奈必洛爾環(huán)氧中間體6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，涉及一種鹽酸奈必洛爾中間體6-氟-2-環(huán) 氧乙基色滿的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸奈必洛爾，由美國Johnson&Johnson公司開發(fā)，用于治療原發(fā)性高血壓的藥 物，兼有血管擴張作用的心臟選擇性β-受體阻滯劑，具有療效顯著、服用方便等優(yōu)點，其化 學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004] 6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿是奈必洛爾制備過程中的關(guān)鍵中間體，目前，關(guān)于其合成工 藝報道包括：
[0005] 歐洲專利ΕΡ0145067公開了一種制備6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的方法，其以6-氟色 滿-2-羧酸為原料，先將其還原成相應(yīng)的醇，接著氧化得到6-氟-色滿-2-甲醛，然后將所得 醛轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化合物，并對其拆分得到非對映異構(gòu)體，如下所示：
[0007] 該方法制得的中間體醛需要在-60°C下反應(yīng)，該反應(yīng)條件較為苛刻，且該中間體穩(wěn) 定性差，直接影響后續(xù)步驟所得產(chǎn)物的質(zhì)量。
[0008] 美國專利US7960572B2公布了一條工藝路線，
[0010] 該方法反應(yīng)條件溫和，但是在制備中間體2-氯-1-(6-氟色滿-2-基）乙酮的過程中 用到了甲烷磺酸，該試劑生成基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險極高，不利于最終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。 [0011]美國專利US20110237808A1公開了類似的合成路線，在制備過程中使用了毒性較 大的溴氯甲烷，反應(yīng)溫度在-80~_85°C，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012]中國專利CN103833717A公開了一種利用重氮化反應(yīng)來制備該中間體的合成路線， 該路線的反應(yīng)條件比較溫和。但是其中的亞硝酸鈉試劑毒性較大且不宜大量長期保存，另 外，產(chǎn)生的中間體重氮鹽性質(zhì)活潑，容易分解產(chǎn)生大量氮氣，工業(yè)化生產(chǎn)有很大的安全隱 患。
[0013] 綜上，本技術(shù)領(lǐng)域仍渴望一種新的制備奈必洛爾關(guān)鍵中間體的方法，既沒有化學(xué) 法苛刻的反應(yīng)條件、毒性較大的試劑、危險性高的操作方法，還綠色環(huán)保。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明人研究開發(fā)了一種奈必洛爾關(guān)鍵中間體一一6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備 方法，其反應(yīng)條件溫和，原料及試劑容易獲得，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明的目的是提供一種6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法。
[0016]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了一種6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，包 括如下步驟：
[0017] (1)在水、磷酸鹽、無機堿B1、氯化鋅、氫源、醛糖還原酶、NADPH(即煙酰胺腺嘌呤二 核苷磷酸，下同）存在的條件下，在溫度為30_70°C、pH值為6.0-8.0的條件下，2-氯-1-(6-氟 色滿-2-基）乙酮發(fā)生還原反應(yīng)，得2-氯-1-(6-氟色滿-2-基）乙醇；
[0018] (2)2-氯-1-(6-氟色滿-2-基）乙醇在C1-C6烷醇溶劑和無機堿B2中升溫至回流反 應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)滴加有機酯溶劑析晶，得6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿。
[0019] 在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，包 括如下步驟：
[0020] (1)于反應(yīng)容器中加入水、磷酸鹽，用無機堿B1調(diào)節(jié)pH值至6.0-8.0,后依次加入氯 化鋅、氫源、酸糖還原酶、NADPH、2_氯_1_( 6-氣色滿_2_基）乙酮，再用無機喊B1調(diào)節(jié)pH值至 6 · 0-8 · 0，在30_70°C反應(yīng)，得2_氣-1-(6-氣色滿_2_基）乙醇；
[0021] (2)將2-氯-1-(6-氟色滿-2-基）乙醇、C1-C6烷醇溶劑、無機堿B2加入反應(yīng)體系，升 溫至回流，滴加有機酯溶劑析晶，得6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿。
[0022]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，進一步 的，還包括在步驟(2)析晶后的母液中滴加烷烴類溶劑，優(yōu)選地，為石油醚、正己烷、環(huán)己烷、 或甲基叔丁基醚，進一步析晶，過濾，得6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿。
[0023]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟（1)所述的磷酸鹽選自磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、磷酸二氫鉀、或 磷酸氫二鉀，優(yōu)選地，為磷酸二氫鈉和/或磷酸二氫鉀。
[0024]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟（1)中所述無機堿B1選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、或氨水，優(yōu)選地為氫氧 化鈉和/或氫氧化鉀。
[0025]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟(1)中所述氫源選自甲酸、或甲酸銨，優(yōu)選地，為甲酸銨。
[0026]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟（1)中，水與磷酸鹽投料的重量比為50-80:1，優(yōu)選地，為60-70:1;磷酸鹽與2-氯-1-(6-氟色滿-2-基）乙酮的重量比為20-80:100，優(yōu)選地，30-65:100。
[0027]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟(1)中，氯化鋅與氯-1-(6_氣色滿_2_基）乙酮投料的摩爾比為1:1.2-1.8,優(yōu)選地，為 1:1.35-1.55〇
[0028]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟（1)中，氫源與2-氯-1-(6-氟色滿-2-基）乙酮投料的摩爾比為1.1-1.5:1，優(yōu)選地，為 1.3-1.45:1〇
[0029]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟（1)中，醛糖還原酶與2-氯-1-(6-氟色滿-2-基）乙酮投料的重量比為1.5-3.5:1，優(yōu)選 地，為 1.5-2.5:1。
[0030] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟(1)中，醛糖還原酶與NADPH投料的重量比為8-15:1，優(yōu)選地，為8-12:1。
[0031] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟(1)中所述溫度，為35-60°C，優(yōu)選地，為50-60°C。
[0032]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟(2)中所述Cl -C6烷醇選自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或叔丁醇，優(yōu)選地，為甲醇、或乙醇。 [0033]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟(2)所述的無機堿B2選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、或碳酸氫鉀，優(yōu)選地，為氫氧 化鈉和/或氫氧化鉀。
[0034]在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，其中， 步驟(2)中所述有機酯溶劑選自甲酸乙酯、乙酸乙酯、或乙酸叔丁酯，優(yōu)選地，為乙酸乙酯。 [0035]本發(fā)明的奈必洛爾關(guān)鍵中間體即6-氟-2-環(huán)氧乙基色滿的制備方法，具有操作簡 單、收率高、產(chǎn)品純度高等優(yōu)勢，尤其適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0036] 下面通過具體的實施例來進一步描述本發(fā)明。
[0037] 醛糖還原酶:購自上海西寶生物科技有限公司 [0038] NADPH:購自北京中生瑞泰科技有限公司
[0039] 2-氯-1-(6-氟色滿-2-基）乙酮：均為自制，參照美國專利US7560575實施例7所述 方法制備。
[0040] 實施例1
[00411 (1)在3L反應(yīng)瓶中加入32g磷酸二氫鉀、2kg水攪拌溶解，以2mol/L NaOH溶液調(diào)節(jié) 口田直至7.0-7.4，再依次加入氯化鋅408、甲酸銨4(^、醛糖還原酶20(^、