去氟卡格列凈化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，涉及卡格列凈中雜質(zhì)化合物-去氟卡格列 凈及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈(商品名INVOKANA?，Canagliflozin)是強(qiáng)生旗下楊森公司開發(fā)的選擇性 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(sodium glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑，用于2型糖尿病 成人患者的治療，以改善血糖控制。目前已獲得美國和歐盟批準(zhǔn)用于2型糖尿病的治療。
[0003] 其化學(xué)名為（is)-l，5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物。
[0004] 結(jié)構(gòu)式如下式所示
[0006] 藥物的有效成分的含量是反映藥物純度的重要標(biāo)志，而藥物中存在的雜質(zhì)直接影 響到藥物的療效并可能導(dǎo)致毒副作用的產(chǎn)生。藥物雜質(zhì)是生產(chǎn)、儲(chǔ)存過程中的引進(jìn)或產(chǎn)生 的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，雜質(zhì)的存在不僅影響藥物的純度，還會(huì)帶來非治療活性的毒 副作用，必須加以控制。為安全有效的使用藥物，藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物有效成分的純度和 雜質(zhì)的限度都有較為嚴(yán)格的規(guī)定，一般而言，超過〇 . 1 %的藥物雜質(zhì)應(yīng)通過選擇性方法來鑒 定并定量。
[0007] 目前，對(duì)卡格列凈的制備方法國內(nèi)外已有文獻(xiàn)報(bào)道，W02005012326公開了以5-溴- 2-甲基苯甲醛為起始物料，經(jīng)與2-氯噻吩反映，與2,3,4,6_四-0-三甲基硅烷基-D-葡萄糖 酸-1，5-內(nèi)酯反應(yīng)，再與甲基磺酸的甲醇溶液發(fā)生反應(yīng)得到粗甲醚化合物，再與三甲基硅烷 及三氟化硼乙醚溶液反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。W02009035969及W02012140120公開了以對(duì)氟溴苯 為起始物料，與鎂粉形成格式試劑，再與2_溴噻吩反應(yīng)得到2- (4-氟苯基)-噻吩，后者與5-碘-2-甲基苯甲酰氯反映，得到產(chǎn)物，經(jīng)還原去羰基，與2,3,4,6-0_四特戊?；?alpha-D-吡 喃葡萄糖溴化物反應(yīng)，水解脫保護(hù)基得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0008] 卡格列凈的合成路線如下所示：
[0009]
[0010] 按照上述工藝合成的過程中，在其中一批中試放大的卡格列凈原料檢測(cè)圖譜中發(fā) 現(xiàn)一新的未知雜質(zhì)，該雜質(zhì)并非是上述反應(yīng)的中間體，因此，有必要對(duì)卡格列凈的新雜質(zhì)進(jìn) 行研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供一種去氟卡格列凈化合物，去氟卡格列凈化合物的制備方法及其作為 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品在卡格列凈原料和制劑中的應(yīng)用，以及去氟卡格列凈的HPLC檢測(cè)方法。
[0012] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種去氟卡格列凈。
[0013] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述化合物的制備方法。
[0014] 本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供去氟卡格列凈作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品的用途。
[0015] 本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供去氟卡格列凈化合物的HPLC檢測(cè)方法。
[0016] 具體地說，本發(fā)明通過對(duì)卡格列凈藥物理化性質(zhì)的大量研究，摸索制備分離工藝 路線、優(yōu)化制備參數(shù)獲取該雜質(zhì)化合物，并對(duì)其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析從而確認(rèn)該化合物的結(jié) 構(gòu)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式α)所示：
[0018] 另一方面，根據(jù)已公開的卡格列凈反應(yīng)路線，難以解釋該雜質(zhì)的產(chǎn)生路徑，為此， 本發(fā)明在大量試驗(yàn)的基礎(chǔ)上提供了式(I)所示的卡格列凈雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：
[0019] 本發(fā)明提供了去氟卡格列凈即（1S)-1，5_脫氫-1-C-[3_[[5-苯基-2-噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制備方法，包括如下步驟：
[0020] A:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2_[ (5-溴-2-甲基苯基）甲基]-5-苯基噻吩、金屬碘化物在攪拌 下加入有機(jī)溶劑中，滴加堿性試劑作為縛酸劑，加熱反應(yīng)生成2-[ (5-碘-2-甲基苯基）甲 基]-5-苯基噻吩；
[0021] B:將葡萄糖酸內(nèi)酯、溶于有機(jī)溶劑中，滴加三甲基氯硅烷，反應(yīng)生成2,3,4,6_四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯；
[0022] C:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2_[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基]-5-苯基噻吩與格式試劑在溶劑中 絡(luò)合，再與2,3,4,6_四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯反應(yīng)得到（1S)-1，5-脫氫-1-C-甲氧 基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；
[0023] 0:(13)-1，5-脫氫-1-(：-甲氧基-1-(：-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯 基]-D-葡萄糖醇與乙酸酐反應(yīng)得到（25,31?，45,51?，61〇-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基）甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氫吡喃_2,3,4,5_四乙酸酯；
[0024]匕（25,31?，45,51?，61〇-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基）甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氫吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯溶解在有機(jī)溶劑中中，在催化劑作用下，加入三乙基硅烷反應(yīng) 得到（23,31?，43,51?，61〇-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基）甲基)-4-甲基苯基)-四氫吡喃-2,3,4， 5-四乙酸酯；
[0025] ?:(23,31?，43,51?，61〇-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基）甲基)-4-甲基苯基)-四氫吡喃- 2,3,4,5_四乙酸酯在強(qiáng)堿作用下水解得到（1S)-1，5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；
[0026] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的去氟卡格列凈即（1S)-1，5_脫氫-1-C_[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制備方法，其中，步驟A、步驟B和步 驟D中均加入了堿性試劑，堿性試劑選自N-甲基嗎啉、N，N-二甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶、 三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺等脂肪胺或芳香胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸 鉀，碳酸鈉，碳酸銫，碳酸氫鈉等無機(jī)堿性化合物或其組合；
[0027] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的去氟卡格列凈即（1S)-1，5_脫氫-1-C_[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制備方法，其中步驟E加入的催化 劑為三氟化硼溶液；
[0028] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的去氟卡格列凈即（1S)-1，5_脫氫-1-C_[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制備方法，其中，步驟A、步驟B、步 驟C、步驟D和步驟E溶劑為非質(zhì)子溶劑，步驟F溶劑為質(zhì)子溶劑，所述非質(zhì)子溶劑選自乙腈、 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、乙酸乙酯，無水四氫呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化 碳，丙酮，苯，1，4-二氧六環(huán)，吡啶或其組合，優(yōu)選甲苯、乙酸乙酯、無水四氫呋喃;所述質(zhì)子 溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等脂肪醇、甲酸、乙酸等脂肪酸、水或其組合，優(yōu)選甲 醇；
[0029]第三方面，本發(fā)明提供了上述去氟卡格列凈即（1S)-1，5-脫氫-1-C-[3-[[5-苯基- 2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇作為卡格列凈標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品的用途，以及其高效 液相色譜檢驗(yàn)方法。
[0030] 本發(fā)明提供了去氟卡格列凈即（1S)-1，5_脫氫-1-C-[3_[[5-苯基-2-噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品的用途，將去氟卡格列凈作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品可 以提高卡格列凈的產(chǎn)品質(zhì)量，并且降低藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)，為卡格列凈產(chǎn)品必需控制的雜質(zhì)。
[0031] 本發(fā)明提供了去氟卡格列凈即（1S)-1，5_脫氫-1-C-[3_[[5-苯基-2-噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的高效液相色譜檢驗(yàn)方法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充 劑，流動(dòng)相A為乙腈-水（0.02 %三氟乙酸）（10 :90 )，流動(dòng)相B為乙腈-水(0.02 %三氟乙酸） (90:10)，梯度洗脫如下：
[0033]柱溫:45，°C 流速：1 · Oml/min，進(jìn)樣量:20μ1，檢測(cè)波長(zhǎng):290nm。
【附圖說明】
[0034] 圖脫氫-K-E3-U5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖 醇核磁共振-?譜
[0035] 圖2去氟卡格列凈高效液相色譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)說明的是，下列實(shí)施例不是對(duì)本發(fā)明 保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的教導(dǎo)下，采用等同替換手段的修改，仍屬于本 發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的范圍內(nèi)。
[0037] 實(shí)施例1
[0038]去氟卡格列凈化合物的制備
[0039] A:在20L玻璃反應(yīng)釜中加入甲苯（10L)，開啟攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入2-[(5_溴- 2-甲基苯基）甲基]-5-苯基噻吩、碘化鈉、碘化亞銅。攪拌15分鐘后加入N，N-二甲基乙二胺， 二甘醇二甲醚，加熱反應(yīng)液至85~90°C攪拌反應(yīng)36小時(shí)。降溫至45~50°C，加入活性炭，同 溫下攪拌1小時(shí)，降溫至25-30°C過濾，將濾液加入裝有乙酸乙酯的50L反應(yīng)釜中。用5%的氨 水洗滌一次，分出有機(jī)層，用純化水洗滌1次，分液，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相2小時(shí)，過濾，濾 液35~40°C減壓濃縮。濃縮液加入到甲醇中，在70~75°C下攪拌2小時(shí)，冷卻，待溫度降至20 ~25°C，過濾，濾餅用甲醇洗滌一次，50°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到2-[ (5-碘-2-甲基苯基）甲 基]-5-苯基噻吩，收率:80 %。
[0040] B:將葡萄糖酸內(nèi)酯、N-甲基嗎啉、無水四氫呋喃加入100L反應(yīng)釜中，降溫至-5°c~ 〇°C，緩慢滴加三甲基氯硅烷，控制反應(yīng)溫度0~5°C。滴畢，升溫至20~25°C，攪拌反應(yīng)17h。 冷卻反應(yīng)液至0~5°C，加入甲苯，再緩慢加入純化水，控制反應(yīng)液溫度不超過10°C?；旌暇?勻后分層，上層用飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌1次，再用飽和食鹽水、純化水分別洗滌1次。 分出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過濾，有機(jī)相在40~45°C下真空濃縮得到2,3,4,6_ 四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯，收率:90 %。
[0041 ] C:將2-[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基]-5-苯基噻吩、四氫呋喃、甲苯加入到200L的反 應(yīng)釜中，用氮?dú)庵脫Q釜內(nèi)空氣3次，降溫至-25~-20°C，向反應(yīng)液中加入5mol/L的異丙基氯 化鎂氯化鋰溶液，控制反應(yīng)溫度在-20~-15°C，2h滴加完成。-20~-15°C反應(yīng)2h，取樣用甲 磺酸的甲醇溶液淬滅。
[0042]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2，3，4，6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯的甲苯(8L)甲苯溶液 加入到上步反應(yīng)液中，控制反應(yīng)