5ml乙 醇、55mlDMAC，攪拌30min，然后加入氫氧化鉀19.5g(0 · 35mol)，加入4.2g(0 · 23mol)水，攪 拌，25°C反應(yīng)4h;
[0044] 反應(yīng)液中滴加28.4g(0.28mo 1)的醋酸酐，40°C反應(yīng)lh，降溫到5°C以下，抽濾，得到 與非質(zhì)子極性溶劑DMAC加合物；
[0045] 三口燒瓶中加入加合物，加入乙腈700ml，然后加入DM100.4g(0.30mol)，18±2°C 滴加亞磷酸三乙酯65.6g(0.40mol)，用時(shí)3h，降溫至7°C以下，抽濾，40°C真空烘干4h，得到 頭孢地尼活性硫酯63.5g(0.40mol)，摩爾收率72.3%，純度99.03%。
[0046] 實(shí)施例3
[0047] 常溫下，取干凈的三口燒瓶，加入50g(0.23mol)去甲氨噻肟酸乙酯，加入200ml異 丙醇、lOOmlDMF，攪拌30min，然后加入氫氧化鈉11.2g(0.28mol)，加入8.3g(0.46molhK，· 拌，25°C反應(yīng)2h;
[0048] 反應(yīng)液中滴加20.4g(0.20mo 1)的醋酸酐，42°C反應(yīng)lh，降溫到5°C以下，抽濾，得到 與非質(zhì)子極性溶劑DMF加合物；
[0049] 三口燒瓶中加入加合物，加入甲苯600ml，然后加入DM100.4g(0.30mol)，18±2°C 滴加亞磷酸三乙酯65.6g(0.40mol)，用時(shí)2h，降溫至7°C以下，抽濾，38°C真空烘干4h，得到 頭孢地尼活性硫酯63.5g，摩爾收率72.3%，純度99.10%。
[0050] 實(shí)施例4
[00511 常溫下，取干凈的三口燒瓶，加入50g(0 · 23mol)去甲氨噻肟酸乙酯，加入400m甲 醇、lOOmlDMAC，攪拌30min，然后加入氫氧化鈉11 · 2g(0 · 28mol)，加入6.3g(0 · 35mol)水，攪 拌，25°C反應(yīng)3h;
[0052] 反應(yīng)液中滴加20.4g(0.20mol)的醋酸酐，38°C反應(yīng)1.5h，降溫到5°C以下，抽濾，得 到與非質(zhì)子極性溶劑DMAC加合物；
[0053] 三口燒瓶中加入加合物，加入甲苯600ml，然后加入DM92.7g(0.28mol)，18±2°C- 加亞磷酸三乙酯65.6g(0.40mol)，用時(shí)2h，降溫至7°C以下，抽濾，40°C真空烘干3.5h，得到 頭孢地尼活性硫酯64.0g，摩爾收率72.8%，純度99.01 %。
[0054] 實(shí)施例5
[0055] 常溫下，取干凈的三口燒瓶，加入50g(0.23mol)去甲氨噻肟酸乙酯，加入400ml乙 醇、lOOmlDMF，攪拌30min，然后加入氫氧化鈉13 · lg(0 · 33mol)，加入6 · 3g(0 · 35mol)水，攪 拌，25°C反應(yīng)4h;
[0056] 反應(yīng)液中滴加24.2g(0.24mo 1)的醋酸酐，40°C反應(yīng)lh，降溫到5°C以下，抽濾，得到 與非質(zhì)子極性溶劑DMF加合物；
[0057] 三口燒瓶中加入加合物，加入二氯甲烷500ml，然后加入DM100.4g(0.30mol)，18 土 2°C滴加亞磷酸三乙酯65.6g(0.40mol)，用時(shí)2h，降溫至7°C以下，抽濾，40°C真空烘干4h，得 到頭孢地尼活性硫酯63.8g，摩爾收率72.6 %，純度99.11 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于:包括以下步驟： (1) 醇與非質(zhì)子極性溶劑組成的混合溶劑中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和無(wú)機(jī)堿，反應(yīng)， 然后滴加醋酸酐，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降溫、抽濾，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧 亞氨基乙酸鹽與非質(zhì)子極性溶劑的加合物； (2) 在有機(jī)溶劑中投入步驟（1)得到的加合物和DM，滴加亞磷酸三乙酯，進(jìn)行酯化反應(yīng)， 降溫、抽濾，得到頭孢地尼活性硫酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于:步驟（1)中醇為 甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇;非質(zhì)子極性溶劑為N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或 二甲亞砜;醇與非質(zhì)子極性溶劑的體積比為10:1~1.5:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于:混合溶劑與去甲 氨噻肟酸乙酯的質(zhì)量比為6~12:1;無(wú)機(jī)堿與去甲氨噻肟酸乙酯的摩爾比為1.7~1.2:1;無(wú) 機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于:步驟（1)中加入 去甲氨噻肟酸乙酯和無(wú)機(jī)堿時(shí)還加入水，水的加入量與去甲氨噻肟酸乙酯的摩爾比例為1 ~2:1 〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于:醋酸酐與無(wú)機(jī)堿 的摩爾比例為0.5~1:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于:步驟(2)中的有 機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙腈、氯仿、丙酮或甲苯中的一種或幾種混合;有機(jī)溶劑與步驟(1)得到 的加合物的質(zhì)量比為4~10:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于：滴加亞磷酸三乙 酯所用的時(shí)間為1~3h。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于:DM與去甲氨噻肟 酸乙酯的摩爾比為1.1~1.3:1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于：亞磷酸三乙酯與 去甲氨噻肟酸乙酯的摩爾比為1.3~1.7:1。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的頭孢地尼活性硫酯的合成方法，其特征在于:包括以 下步驟： (1) 醇與非質(zhì)子極性溶劑組成的混合溶劑中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和無(wú)機(jī)堿，于25~ 50°C反應(yīng)1~4h;然后滴加醋酸酐，并控制pH值在5~10之間，在35~42°C下反應(yīng)1~2h，反應(yīng) 完畢后降溫、抽濾，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸鹽與非質(zhì)子極性溶劑 的加合物； (2) 在有機(jī)溶劑中投入步驟（1)得到的加合物和DM，在10~35°C下滴加亞磷酸三乙酯， 進(jìn)行酯化反應(yīng)〇. 5~1.5h，降溫、抽濾，得到頭孢地尼活性硫酯。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢地尼活性硫酯的合成方法。醇與非質(zhì)子極性溶劑組成的混合溶劑中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和無(wú)機(jī)堿，反應(yīng)，然后滴加醋酸酐，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降溫、抽濾，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸鹽與非質(zhì)子極性溶劑的加合物；在有機(jī)溶劑中投入加合物和DM，滴加亞磷酸三乙酯，進(jìn)行酯化反應(yīng)，降溫、抽濾，得到頭孢地尼活性硫酯。本發(fā)明?；^(guò)程采用混合溶劑，pH值容易控制，一步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)水解、?；^(guò)程；?；a(chǎn)物是不含結(jié)晶水的加合物，避免了水相成酸和脫去結(jié)晶水的過(guò)程；省去了縮合過(guò)程加入催化劑活化過(guò)程，簡(jiǎn)化了工藝流程；收率高，產(chǎn)品純度高，成本低，利于大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D417/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105503853
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511010298
【發(fā)明人】張強(qiáng), 王輝, 王君偉, 周忠玉, 鄭瑩
【申請(qǐng)人】山東金城柯瑞化學(xué)有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月29日