一種達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)沙替尼化學(xué)名為:N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-1，3-噻唑-5-酰胺
[0003] 結(jié)構(gòu)式為：
[0005] 分子式：C22H26ClN7〇2S
[0006] 分子量:488.01
[0007]達(dá)沙替尼，商品名Sprycel，此前亦稱BMS-354825,是百時美施貴寶公司生產(chǎn)的一 種酪氨酸激酶抑制劑，其主要用于伊馬替尼（imatinib)治療后期的慢性粒細(xì)胞性白血病 (chronic myelogenous leukemia)以及費城染色體呈陽性的急性髓性白血病(Ph+ALL)患 者。該藥也被證明可治療許多其他類型的癌癥，包括加速期的前列腺癌。達(dá)沙替尼主要針對 費城染色體(Philadelphia chromosome)、SRC基因 （Src Gene)、c_Kit、復(fù)合弗激酶以及其 他酪氨酸激酶，但并不針對EGFR、Her2等erbB激酶。該藥能抑制Bcr-Abl，SRC激酶家族(SRC， LCK，YES，F(xiàn)YN)，c-KIT，EPHA2和PDGFR-B等多種激酶。通過抑制上述激酶的作用，可抑制CML 和Ph+ALL骨髓中白血病細(xì)胞的增殖，但正常紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板仍可繼續(xù)增殖。
[0008] 布里斯托爾-邁爾斯?斯奎布公司在中國申請的專利（公開號CN1980909)記載了 達(dá)沙替尼的五種晶態(tài)形式及其制備方法，這五種晶態(tài)形式包括:一水合物、丁醇溶劑合物、 乙醇溶劑合物、純形式的N-6以及純形式的T1H1-7。
[0009] 一水合物:達(dá)沙替尼、乙醇和水加熱至75~80°C使其完全溶解，冷卻至70°C保溫1 小時，在2小時內(nèi)冷卻至5°C，并在0~5°C保溫2小時，過濾，用乙醇:水(1:1)洗滌，干燥。
[0010] 丁醇溶劑合物：在回流溫度下，將達(dá)沙替尼溶解于丁醇中，冷卻，過濾，丁醇洗滌， 干燥。
[0011] 乙醇溶劑合物:將化合物、正丁醇、DIEPA加熱至120°C，保溫12小時，冷卻至20°C 攪拌過夜。將結(jié)晶過濾，濾餅用正丁醇洗滌。所得濾餅返回到反應(yīng)器中，加入乙醇，在80°C加 入水使其快速溶解。冷卻至20°C過濾，乙醇:水(1:1 )、正庚烷各洗滌一次，干燥。
[0012] 純形式的N-6:向化合物羥乙基哌嗪在NMP中的混合物中加入DIEPA，110°C加熱 25分鐘獲得溶液，冷卻至約90°C，滴加到80°C熱水中并在80°C下保溫攪拌15分鐘，緩慢冷卻 至室溫，過濾，水洗滌，干燥。
[0013] 純形式的T1H1-7:將達(dá)沙替尼一水合物在高于脫水溫度下加熱制得。
[0014] 南京卡文迪許公司申請的專利（公開號CN102086195)記載了一種含一分子結(jié)晶水 且不含其它有機溶劑的的達(dá)沙替尼多晶型物III及制備方法，該方法將達(dá)沙替尼加入水中， 在攪拌下加熱，保溫養(yǎng)晶，溫度降至室溫過濾收集固體，并干燥。
[0015] 現(xiàn)有技術(shù)仍存在一定缺點，即無法有效地在制備過程中有效降低產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì) 來提高產(chǎn)品質(zhì)量。
[0016] 因此，目前本領(lǐng)域存在著這樣的需求，即適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)、理化性能優(yōu)異的產(chǎn) 品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物及其制 備方法，本發(fā)明的得到不含結(jié)晶水的達(dá)沙替尼新晶型物具有穩(wěn)定性好的特征，采用的技術(shù) 方案如下：
[0018] 本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物，其X-射線粉末衍射圖 在以下衍射角2Θ處具有特征峰：6·400±0·2°、7·067±0·2°、12·562±0·2°、13·372±0·2°、 13.942±0.2°、16.939±0.2°、17.406±0.2°、18.709±0.2°、19.376±0.2°、21.206土 0.2°、22.229±0.2°、24.562±0.2°、25.036±0.2°、27.912±0.2°。
[0019] 優(yōu)選地，所述的達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物，有如表1所示的X-衍射數(shù)據(jù)，典型 的X-射線粉末衍射譜圖見圖1:
[0020] 表1達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物的X-衍射數(shù)據(jù)

[0023]優(yōu)選地，所述的達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物，其紅外吸收譜圖在73401^^774011 _\813cm_\862cm_\ll83cm_\ll94cm _\l216cm_\l293cm_\l391cm_\l412cm _\l456cm_\ 1511cm_\l537cm_\l583cm _\l620cm_\2815cm_\2876cm_\2936cm _\3061cm_\3197cm_\ 3418CHT1處有吸收峰。其典型的紅外吸收光譜圖如圖2。
[0024]優(yōu)選地，所述的達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物，其DSC掃描結(jié)果在288.46°C有最大 吸熱峰。其典型的DSC掃描圖見圖3。其典型的TGA掃描圖見圖4。
[0025] 本發(fā)明還提供了一種如上所述任一的達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物的制備方法， 其特征在于，步驟如下：
[0026] 1)將達(dá)沙替尼溶解于無水甲醇中；所述甲醇與達(dá)沙替尼的體積與重量之比（L/kg) 不低于20:1;
[0027] 2)攪拌加熱至 25°C-65°C;
[0028] 3)保溫養(yǎng)晶 0.17h_48h;
[0029] 4)溫度降至室溫，過濾收集固體，干燥后獲得達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物。
[0030] 優(yōu)選地，步驟1)所述甲醇與達(dá)沙替尼的體積與重量之比（L/kg)為20:1-50:1;步驟 2)所述加熱，至40°C~65°C;步驟3)所述養(yǎng)晶，時間為0.5h-24h。
[0031] 更優(yōu)選地，步驟2)所述加熱，至60°C至65°C;步驟3)所述養(yǎng)晶，時間為lh-8h。
[0032] 優(yōu)選地，所述的方法步驟如下：
[0033] 1)將達(dá)沙替尼溶解于無水甲醇中；所述甲醇與達(dá)沙替尼的體積與重量之比（L/kg) 為 30:1;
[0034] 2)攪拌加熱至65°C;
[0035] 3)全溶后保溫養(yǎng)晶lh;
[0036] 4)溫度降至室溫，過濾收集固體，干燥后獲得達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物。
[0037] 以上所述任一方法在制備達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物中的應(yīng)用。
[0038] 本發(fā)明適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，工藝收率高，成本低，收率高、質(zhì)量可控、操作簡便、 有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點，且產(chǎn)品為新晶型，穩(wěn)定性良好。
[0039]本發(fā)明有益效果：
[0040] 1.本發(fā)明的提供了一種達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物及其制備方法，本發(fā)明得到 的不含結(jié)晶水的達(dá)沙替尼新晶型物，具有純度高、穩(wěn)定性好、適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點， 同時，本發(fā)明方法具有原料來源易得、成本低、反應(yīng)選擇性高、收率高、生產(chǎn)效率高、質(zhì)量可 控、操作簡便、有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點。
[0041 ] 2.該方法得到的達(dá)沙替尼晶型未見報道，該晶型產(chǎn)物穩(wěn)定，經(jīng)加速及長期試驗，目 標(biāo)化合物水分及雜質(zhì)無明顯增加。可顯著改善本品制劑的質(zhì)量及溶出度，從而提高藥物有 效性。
[0042] 3.本發(fā)明制備方法可有效去除雜質(zhì)，很好起到純化的作用。通過采用甲醇作為重 結(jié)晶的溶劑，可得到不含結(jié)晶水的目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物經(jīng)檢測，水分含量不高于0.7%， 純度大于99.9%，雜質(zhì)少。
【附圖說明】
[0043] 圖1為本發(fā)明達(dá)沙替尼新晶型物X射線粉末衍射圖。
[0044] 圖2為本發(fā)明達(dá)沙替尼新晶型物紅外吸收光譜圖.
[0045] 圖3為本發(fā)明達(dá)沙替尼新晶型物DSC掃描圖。
[0046] 圖4為本發(fā)明達(dá)沙替尼新晶型物TGA掃描圖。
[0047] 圖5為加速6個月試驗X射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0048] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明不受實施例的限制。
[0049] 本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物，其X-射線粉末衍射圖 在以下衍射角2Θ處具有特征峰：6·400±0·2°、7·067±0·2°、12·562±0·2°、13·372±0·2°、 13.942±0.2°、16.939±0.2°、17.406±0.2°、18.709±0.2°、19.376±0.2°、21.206土 0.2°、22.229±0.2°、24.562±0.2°、25.036±0.2°、27.912±0.2°。
[0050] 所述的達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物，有如表1所示的X-衍射數(shù)據(jù)，典型的X-射線 粉末衍射譜圖見圖1:
[0051 ]所述的達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物，其紅外吸收譜圖在734011-^774011-^813011 _\862cm_\ll83cm_\ll94cm_\l216cm _\l293cm_\l391cm_\l412cm_\l456cm _\l511cm_\ 1537cm- 有吸收峰。其典型的紅外吸收光譜圖如圖2。
[0052]優(yōu)選地，所述的達(dá)沙替尼無水合物的新晶型物，其DSC掃描結(jié)果在288.46°C有最大 吸熱峰。其典型的DSC掃描圖見圖3。其典型的TGA掃描圖見圖4。
[0053] 實施例1
[0054]將達(dá)沙替尼粗品12kg和無水甲醇360L加入至反應(yīng)器中，室溫攪拌加熱至65°C，養(yǎng) 晶1小時，自然降至室溫。抽濾，濾餅用無水甲醇