用于制備取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶類化合物的方法
【專利說明】用于制備取代的5-氟-1 Η-吡唑并吡啶類化合物的方法
[00011 本申請是2014年7月8日進(jìn)入中國國家階段的中國申請?zhí)枮?01280066381.2專利 申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本申請涉及用于制備新型的式(VI)的取代的5-氟-1Η-吡唑并吡啶類化合物的新 穎和有效的方法，
該化合物作為中間體用于制備藥物和制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物。
[0003] 更具體地，式(VI)的5-氟-1Η-吡唑并吡啶類化合物適用于制備式（I)的化合物，
該化合物用于制備藥物和制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物。
【背景技術(shù)】
[0004] 式⑴的化合物起到可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑的作用，并可用作預(yù)防和/或治療 心血管疾病的藥劑，例如用于治療高血壓和心臟衰竭、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、外周和心 血管病癥、心律不齊、用于治療血栓栓塞性病癥和缺血例如心肌梗塞、中風(fēng)、短暫性和缺血 性發(fā)作、外周灌注紊亂、預(yù)防再狹窄例如血栓療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(ΡΤΑ)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠 狀動脈成形術(shù)(PTCA)、分流術(shù)，和用于治療動脈硬化、哮喘病癥和泌尿生殖系統(tǒng)疾病，例如 前列腺肥大、勃起功能障礙、女性性功能障礙、骨質(zhì)疏松癥、青光眼、肺動脈高壓、胃輕癱、硬 皮病和尿失禁。
[0005] 式⑴化合物可以以不同的晶型和溶劑合物存在。式⑴化合物以具有熔點(diǎn)257°C (多晶型物(Modifikation)I)、253°C (多晶型物II)、247°C (多晶型物III)、246°C (多晶 型物IV)、234°C (多晶型物V)的五種多晶型物，以及以二甲基甲酰胺/水-溶劑合物(DMF含 量13.6%，水含量0.9%)、二-二甲基亞砜-溶劑合物(化學(xué)計量值：26.8% DMS0)、三乙酸-溶 劑合物（29.7%乙酸酯）、單水合物（4.1%水）和二水合物（7.8%水）存在?，F(xiàn)有技術(shù)W0 2011/147809在實(shí)施例1的物質(zhì)中描述了式（I)的化合物。
[0006] 以多晶型物（I)存在的式(I)的化合物的結(jié)晶多晶型物以穩(wěn)定性引人注目，特別是 其甚至在微?；^程中保持穩(wěn)定因此不會發(fā)生轉(zhuǎn)化和重結(jié)晶。
[0007] 式(I)的化合物的二-二甲基亞砜-溶劑合物比現(xiàn)有技術(shù)中的物質(zhì)具有明顯更好的 可過濾性的優(yōu)點(diǎn)。此外，通過式(I)的化合物的二-二甲基亞砜-溶劑合物的制備方法可以獲 得非常高純度的式(I)的化合物。
[0008] W0 03/095451、W0 2011/064156和W0 2011/064171 中公開了在吡啶環(huán)上未取代的 吡唑并吡啶類化合物的合成。在這些公開文件中，雙環(huán)環(huán)體系通過苯基芐基肼與氰基丙酮 酸乙酯的反應(yīng)建立。這種合成方法不適用于形成5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物。
[0009] W0 2009/018415描述了5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺E的合成。通過將煙酸A 選擇性脫氯獲得化合物B，隨后轉(zhuǎn)化為酰胺C，將其還原為腈并最后用肼水合物環(huán)化形成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b ]吡啶核。以下示意圖1說明了該合成。
[0010] 示意圖1:
[0011] 這種方法的缺點(diǎn)是，為了獲得所希望的式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物， 從5_氟-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶E開始，需要其它步驟例如重氮化反應(yīng)以及轉(zhuǎn)化為碘化合 物，接著通過用芐基衍生物烷基化以及隨后功能化以引入氰基基團(tuán)。示意圖2中通過示例的 方式說明了該方法。
[0012] 示意圖2:
另一個缺點(diǎn)是，重氮化在無水條件下實(shí)施并且必須分離重氮鹽，在將其轉(zhuǎn)換為工業(yè)規(guī) 模時，大量的安全性預(yù)防措施是必需的，因此會導(dǎo)致高的生產(chǎn)成本。
[0013] 另一個缺點(diǎn)是，用芐基衍生物烷基化非選擇性地進(jìn)行，并且在復(fù)雜的純化和分離 異構(gòu)體后僅得到低產(chǎn)率的產(chǎn)物。
[0014] 再一個缺點(diǎn)是，在氰化過程中，必須處理有毒的氰化銅，在制備中和在母液以及水 相的處理中都必須采取另外的安全預(yù)防措施，因此導(dǎo)致高的生產(chǎn)成本。
[0015]再另一個缺點(diǎn)是，根據(jù)示意圖1中描述的方法制備式(VI)的5-氟-1H-啦唑并吡啶 類化合物，必須制備和純化七個中間體并僅得到小的總產(chǎn)率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明的目的是提供用于制備式(VI)的5-氟-1H-啦唑并吡啶類化合物的高產(chǎn)率 有效方法，
式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物是用于制備式(I)的化合物
及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物的鹽類和N-氧化物的溶劑合物和鹽類的溶劑 合物的高產(chǎn)率有效方法的關(guān)鍵組分。
[0017]此目的根據(jù)本發(fā)明的如下內(nèi)容實(shí)現(xiàn)。以下示意圖3通過示例的方式說明每個反應(yīng) 步驟。
[0018] 不意圖3:
[a): LiCl，MeS03H, EtOH; b)甲酰胺，NaOMe/MeOH, EtOH; c) P0C13，CH3CN,環(huán)丁 砜；d) 1. NaOMe/MeOH, 2. NH4Cl/EtOH; e) DMF, NEt3,苯基偶氮基丙二腈；f) Pd/C, H2, DMF; g) iPrOH，氯甲酸甲酯，NEt3]。
[0019] 通過(WO 03/004503 (實(shí)施例 Illb)和WO 03/095451 (實(shí)施例 2A))，已知步驟a) 已經(jīng)用于未取代的吡唑并吡啶類化合物：
[&&):0卩3503!1，回流三天，層析，產(chǎn)率49.9%]。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比（W0 03/004503，實(shí)施例1llb和W0 03/095451，實(shí)施例2A)， IV的制備產(chǎn)生更高的產(chǎn)率。
[0021 ]另一個優(yōu)點(diǎn)是，不使用腐蝕性的三氟乙酸，而使用便宜得多的乙醇作為溶劑。
[0022] 另一個優(yōu)點(diǎn)是，與現(xiàn)有技術(shù)相比，反應(yīng)時間相當(dāng)短。
[0023] 另一個優(yōu)點(diǎn)是，IV的制備具有高選擇性，并且產(chǎn)物以高純度形成而沒有大量的副 產(chǎn)物形成，以及不需要復(fù)雜的純化程序。
[0024] 另一個優(yōu)點(diǎn)是，以結(jié)晶得到高產(chǎn)率和高純度的IV。
[0025] 通過WO 03/095451、W0 2011/064156和W0 2011/064171，已知步驟d)-g)已經(jīng)用于 未取代的吡唑并吡啶類化合物，并且可以類似地使用。
[0026] 特別地，根據(jù)本發(fā)明用于制備式(VI)的化合物的方法
包括5-氨基吡唑衍生物（Ila)
其中 T1 是(Ci-C4)_ 烷基， 在適當(dāng)?shù)乃岬拇嬖谙屡c醛(III)環(huán)化
其中，R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或與它們所鍵接至的氮原子一起， 是
以獲得式(IVa)的酯，
其中T1如上所定義， 其后續(xù)與氨或甲酰胺反應(yīng)以獲得式(V)的酰胺
以及隨后脫水以獲得腈(VI)。
[0027]本發(fā)明還提供式(VI)的化合物
用于制備(I)的化合物
及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物的鹽類和N-氧化物的溶劑合物和鹽類的溶劑 合物的用途。
[0028]本發(fā)明還提供式（III)的化合物
其中R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或，與它們所鍵接至的氮原子一 起，是
用于制備式(I)的化合物
及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物的鹽類和N-氧化物的溶劑合物和鹽類的溶劑 合物的用途。
[0029]本發(fā)明進(jìn)一步提供式(VI)的化合物用于制備如上所述的式（I)的化合物的用途， 其中，將式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VII)的化合物，
式(VII)的化合物隨后在惰性溶劑中在合適的堿的存在下與式(Villa)的化合物反應(yīng)
以獲得式(VIII)的化合物，
然后，式(VIII)的化合物在惰性溶劑中在合適的還原劑的存在下被還原，以獲得化合 物(IX)，
然后化合物（IX)在合適的堿的存在下，在有或沒有溶劑的情況下，與氯甲酸甲酯或與 二碳酸二甲酯反應(yīng)，以獲得式(I)的化合物，
得到的式(I)的化合物任選地用合適的（i)溶劑和/或（ii)酸或堿任選地轉(zhuǎn)化為其溶劑 合物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
[0030] (VI) 4 (VII)的轉(zhuǎn)化通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法以兩步法來實(shí)施，首先在 甲醇中在0°C至+40°C下與甲醇鈉形成亞氨酯，然后在+50至+150°C下，在乙酸或醇中與氨同 等物，例如氨或氯化銨進(jìn)行親核加成以形成脒(VII)。
[0031] 用于(VI) 4 (VII)轉(zhuǎn)化的合適的醇是醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正 丁醇或叔丁醇。
[0032] 用于(VII) + (Villa) - (VIII)方法步驟的惰性溶劑是醇類，例如甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚類，例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二 乙二醇二甲醚，烴類，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾份，或其它溶劑，例如二 甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、環(huán)丁砜、N，N'_二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯 烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用的是DMF和環(huán)丁砜。 [0033]用于(VII) + (Villa) - (VIII)方法步驟的合適的堿為堿金屬氫氧化物，例如 氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，堿金 屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇 鉀或叔丁醇鉀，或有機(jī)胺類例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十 一-7-烯(DBU)或1，5_二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(08?。優(yōu)選使用的是三乙胺。
[0034] 反應(yīng)(VII) + (Villa) - (VIII)-般在+20°C 至+150°C，優(yōu)選在 +80°C 至+120°C 下，任選在微波中實(shí)施。該轉(zhuǎn)化可在標(biāo)準(zhǔn)、升高或降低的壓力(例如0.5-5巴）下實(shí)施。通常使 用標(biāo)準(zhǔn)壓力。
[0035] 式（Villa)的化合物可以類似 Bendich, J. Am. Chem. Soc·，1949，71，533來制備。
[0036] 還原反應(yīng)(VIII) - (IX)在合適的催化劑的存在下，在惰性溶劑中，在+20°C至+ 100°C的溫度范圍內(nèi)，在氫氣壓力（例如1-100巴）下實(shí)施。優(yōu)選使用40°C至80°C的溫度范 圍和5-70巴的氫氣壓力范圍。
[0037]用于還原反應(yīng)(VIII) - (IX)的惰性溶劑為，例如，醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚類，例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇 二甲醚，或其它溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N，N'_二甲基亞丙基脲 (DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(匪P)、吡啶、乙腈或水。同樣可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使 用的是DMF和吡啶。
[0038] 用于轉(zhuǎn)化(VIII) - (IX)的合適的催化劑為，例如，活性炭載鈀、炭載鉑、氫氧化 鈀或Raney鎳。
[0039] 還原反應(yīng)(VIII) - (IX)可供選擇地用金屬或金屬鹽，例如鐵、鋅或氯化錫（II)， 在合適的酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸中在+20°C至+140°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
[0040] 用于方法步驟（IX) 4 (I)的惰性溶劑是，例如，醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚類，例如乙醚、二異丙基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或 二乙二醇二甲醚肩代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷或氯苯，經(jīng)類，例 如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾份，或其它溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲 基亞砜(DMS0)、N，N'_二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、乙酸乙酯或水。 同樣可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用的是異丙醇和四氫呋喃以及異丙醇和四氫呋喃 的混合物。
[0041] 用于方法步驟(IX) - (I)的合適的堿為堿金屬氫化物，例如氫化鈉，堿金屬氫氧 化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳 酸銫，堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇 鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機(jī)胺類例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡 啶、1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^-7-烯(DBU)或1，5_ 二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu) 選使用的是三乙胺。
[0042] 反應(yīng)（IX) 4 (I)通常在-10°c至+70°C，優(yōu)選0°C至+50°C的溫度范圍內(nèi)實(shí)施。該轉(zhuǎn) 化可以在標(biāo)準(zhǔn)、升高或降低的壓力(例如0.5-5巴）下實(shí)施。通常使用標(biāo)準(zhǔn)壓力。
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