Cleistanthin-A衍生物及制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥理學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及式（I)所示的山 荷葉素糖苷CleiStanthin-A的衍生物、其幾何異構(gòu)體、及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還 涉及制備式（I)化合物的方法。這些衍生物被發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性，可 作為抗腫瘤藥物用途。

【背景技術(shù)】
[0003] 隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，一般性的傳染病逐漸被控制，惡性腫瘤一癌癥成為常見(jiàn)并且嚴(yán) 重威脅人類(lèi)生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一。植物來(lái)源的抗腫瘤藥物在臨床治療中占有重 要的地位。山荷葉素木糖糖苷Cleistanthin-A和喹諾糖苷Patentiflorin A都具有較強(qiáng) 的抗腫瘤活性。
[0004] 在本發(fā)明中我們提供了 Cleistanthin-A衍生物，根據(jù)中國(guó)常發(fā)腫瘤疾病及腫瘤 細(xì)胞的敏感性，我們選擇了人結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT-116)，人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)，人肺腺癌細(xì) 胞（A549)，人肝癌細(xì)胞（HepG2)，人子宮頸癌細(xì)胞（Hela)、人胃癌細(xì)胞株（MKN45)、人腎癌細(xì) 胞（Ketr-3)、人口腔鱗癌細(xì)胞（KB)作為體外細(xì)胞毒活性藥理評(píng)價(jià)的指標(biāo)，并對(duì)合成的化合 物進(jìn)行了 MTT細(xì)胞毒性篩選。
[0005]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性的具有山荷葉素木糖糖苷 Cleistanthin-A雜環(huán)衍生物。具體而言，本發(fā)明提供了一種具有式（1)結(jié)構(gòu)的化合物。
[0008] 其中：
[0009] η表TK直鏈亞烷基的碳原子數(shù)5-8，
[0010] R為選自嗎啉、N-氨基嗎啉、羥乙基哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、4-羥基哌啶、3-羥基 哌啶、4-哌啶基哌啶、四氫吡咯等雜環(huán)。
[0011] 本發(fā)明的另一目的是提供式（1)化合物的制備方法：
[0012] 本發(fā)明的另一目的是提供式（1)化合物用于制備防治腫瘤疾病藥物的用途。
[0013] 本發(fā)明提供了一種式（1)所示的Cleistanthin-A雜環(huán)衍生物：
[0014] 其中η為6, R為4-羥基哌啶、N-甲基哌嗪時(shí)為下面式⑵所示的化合物2a和 2b ；
[0015] 其中η為7, R為嗎啉、羥乙基哌嗪時(shí)為下面式（2)所示的化合物2c和2d ;
[0016] 其中η為8, R為4-羥基哌啶、哌啶時(shí)為下面式⑵所示的化合物2e和2f :
[0017]
[0018] 本發(fā)明優(yōu)選的式（2)化合物包括：
[0019] 化合物 2a :2-〇_[6' _(4"_ 羥基哌陡基）_ 正己基]-Cleistanthin-A
[0020] 化合物 2b :2-0-[6' -(N-甲基哌嗪基）-正己基]-Cleistanthin-A
[0021] 化合物 2c :2-0-[7' -(嗎啉基）-正庚基]-Cleistanthin-A
[0022] 化合物 2d :2-0-[7' _(4"_ 羥基哌啶基）-正庚基]-Cleistanthin-A
[0023] 化合物 2e :2-0-[8' _(4"_ 羥基哌啶基）-正辛基]-Cleistanthin-A
[0024] 化合物 2f :2-0-[8' -(哌啶基）-正辛基]-Cleistanthin-A
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供了式（1)中Cleistanthin-A雜環(huán)衍生物的制備方法，該 合成的特征是以由Cleistanthin-A與氫氧化鈉、相應(yīng)的二溴烷烴在二甲亞砜中反應(yīng)得到 溴烷基Cleistanthin-A，然后在與無(wú)水碳酸鉀、相應(yīng)的雜環(huán)在Ν，Ν' -二甲基甲酰胺中反應(yīng) 而得到制得。
[0026] 本發(fā)明的合成路線：
[0027]
[0028] 下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例給出了代表性新化合物的合成及相 關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)以及部分活性數(shù)據(jù)。必須說(shuō)明，下述實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本 發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。 實(shí)施例
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 將 Cleistanthin-A (27mg，0· 05mmol)溶于 DMSO (2mL)中，室溫下攬泮 5min 后加入 Na0H(16mg，(X 4mmol)和1，6_二溴己烷（17mg，(X 07mmol)進(jìn)行室溫反應(yīng)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束 后加用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?次，飽和NaHCO3洗，無(wú)水Na 2SO4干燥，加壓濃縮，柱層析得白色 固體27mg。將該白色固體溶于DMF(2mL)中，室溫下攪拌5min后加入K 2CO3 (69mg，0· 4mmol) 和4-羥基哌啶（10mg，0. lmmol)，室溫反應(yīng)，TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后加用乙酸乙酯稀釋?zhuān)? 次，飽和NaHCO3洗，無(wú)水Na 2SO4干燥，加壓濃縮，柱層析得到白色固體2a (25mg，兩步總產(chǎn)率 77% ) 〇
[0031] m. P. 104-106 °C !1H NMR(400Hz，CDCl3) : δ 7. 77 (s，1H，5-ArH-)，7. 09 (s，1H，8-ArH -),6. 97(d, J = 7. 2Hz, 1H, -ArH-), 6. 85-6. 79 (m, 2H, 2; ,5' -ArH-), 6. 10 (s, 1H, 7;-CH2-), 6. 05 (s, 1H, 7 ; -CH2-), 5. 47-5. 46 (m, 2H, 3a-CH2-), 4. 84 (d, J = 7. 6Hz, 1H, I ;/ -CH-)，4. 07 (s, 3H, 6-0Me)，4. 02-3. 98 (m, 2H, 2 "，5 " -CH-)，3. 90-3. 86 (m, 1H, 5 " -CH-)，3. 81 (s, 3 H，7-0Me)，3. 67 (s，3H，3 " -OMe)，3. 50 (s，3H，4 " -OMe)，3. 46-3. 35 (m，2H，-CH2-)，3. 22 (t，J =8. 8Hz，1H，4 " -CH2-)，3. 06 (t，J = 10. 4Hz，1H，3 " -CH-)，2. 96 (s，1H，-CH-)，2. 49-2. 45 (m，10H，5X-CH2-)，I. 74-1. 25(m，8H，4X-CH2_) ;13C NMR(CDCl3) : δ 169. 83, 151. 85, 150. 2 I, 147. 52, 144. 26, 136. 20, 130. 85, 130. 51, 128. 35, 126. 93, 123. 62, 123. 56, 119. 25, HO. 72, HO. 67, 108. 20, 106. 32, 104. 60, 101. 24, 100. 89, 85. 43, 81. 61, 79. 51, 73. 64, 67. 28, 6 3. 53, 61. 00, 58. 80, 58. 06, 56. 28, 55. 85, 50. 06, 32. 94, 30. 19, 29. 69, 27. 29, 25. 97, 25. 84 ； HRMS (ESI-TOF) (m/z) [M+H]+calcd for C39H50N012724. 3328, found724. 3346.
[0032] 根據(jù)以上實(shí)施例1的方法制備以下實(shí)施例化合物
[0033] 下面列出是2b_2f各化合物的理化數(shù)據(jù)：
[0034] 2b :m. P. 120-122 °C ;[ α ] 58927: -47。；4匪1?(400抱，〇)(：13):3 7.77(8，1!1，5-八也-)，7. 09 (s，1Η，8-ArH-)，6. 98 (d，J = 8. 8Hz，1Η，6，-ArH-)，6. 85-6. 79 (m，2Η，2，，5，-ArH -)，6· 10 (s，1H，7，-CH2-)，6· 05 (s，1H，7，-CH2-)，5· 51-5. 41 (m，2H，3a-CH2_)，4· 84 (d，J = 7. 6Hz，1H，I " -CH-)，4. 07 (s，3H，6-0Me)，4. 05-3. 98 (m，2H，2 "，5 " -CH-)，3. 90-3. 86 (m，I H，5"-CH-)，3.81(s，3H，7-0Me)，3.67(s，3H，3"-0Me)，3.49(s，3H，4"-0Me)，3.48-3.35-(m，2H，-CH 2-)，3. 24 (t，J = 8. 8Hz，1H，4 " -CH2-)，3. 08 (t，J = 10. 4Hz，1H，3 " -CH-)，2. 450 -2. 31(m，12H，6X-CH2-)，I. 74-1. 32(m，8H，4X-CH2_) ;13C NMR(CDCl3) : δ 169. 82, 151. 81，15 0. 15, 147. 51, 144. 23, 136. 20, 130. 84, 130. 51, 130. 46, 128. 34, 126. 89, 123. 62, 123. 56, 11 9. 27, HO. 73, HO. 67, 108. 22, 106. 26, 104. 65, 101. 26, 100. 81, 85. 45, 81. 64, 79. 50, 73. 80 ,67. 30, 63. 53, 61. 07, 58. 87, 58. 55, 56. 31, 55. 87, 54. 85, 52. 97, 45. 87, 30. 27, 27. 47, 26. 7 8, 25. 99 ；HRMS (ESI-TOF) (m/z) [M+H]+calcd for C39H51N2012723. 3493, found723. 3494.
[0035] 2c :m. p. 68-70 °C !1H NMR(400Hz, CDCl3) : δ 7. 77 (s, 1H, 5-ArH-)，7. 09 (s, 1H, 8-Ar H-), 6. 97(d, J = 8. 4Hz, 1H, -ArH-), 6. 85-6. 81 (m, 2H, 2; ,5' -ArH-), 6. 10 (s, 1H, 7;-CH2-)，6. 05 (s, 1H, 7 ' -CH2-)，5. 47-5. 46 (m, 2H, 3a-CH2_)，4. 84 (d, J = 7. 6Hz, 1H, I " -CH-) ，4. 07 (s，3H，6-OMe)，4. 02-3. 98 (m，2H，2 "，5 " -CH-)，3. 90-3. 81 (m，1H，5 " -CH-)，3. 81 (s，3H， 7-OMe)，3. 67 (s，3H，3 " -OMe)，3. 50 (s，3H，4 " -OMe)，3. 49-3. 46 (m，2H，-CH2-)，3. 24 (t，J = 8.8Hz，lH，4"-CH2-)，3.09(t，J=11.6Hz，lH，3"-CH-)，2.96(s，lH，-CH-)，2.87(s，2H，-CH 2-), 2. 49-2. 04 (m, 8H, 4 X-CH2-), I. 74-1. 26 (m, 8H, 4 X-CH2-) ；13C NMR(CDCl3) : δ 169. 78, 151. 84, 150. 20, 147. 52, 144. 26, 136. 22, 130. 86, 130. 43, 128. 36, 126. 92, 123. 63, 123. 56, 119. 30, HO. 73, HO. 68, 108. 21, 106. 32, 104. 67, 101. 23, 100. 87, 85. 50, 81. 70, 79. 53, 73. 85, 67. 27, 66. 67, 63. 55, 61. 02, 58. 95, 58. 82