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      天然抗癲癇活性化合物及其在藥物制劑中的用圖_6

      文檔序號(hào):9742498閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

      [0224] Cynauricoside A的理化數(shù)據(jù)如下:白色無(wú)定形粉末,易溶于甲醇,乙醇,丙酮,氯 仿等有機(jī)溶劑,分子式為 C51H74O16ZH NMR(Pyridine-d5, 400 MHz) : δ η 2. 03(s,3H,H-18), I. 37, I. 45, I. 52 (d, each 3H, J = 6. 3 Hz, H-6 of sugar moiety), I. 35 (s, 3H, 19-CH3), 2. 49 (s, 3H, H-21), 3. 52, 3. 42, 3. 45 (s, each 3H, 3-〇CH3 of sugar moieties), 5. 24 (dd, 1H, J =I. 9, 9. 4, anomeric H),5. 15(d, J = 3. 3, 1H, anomeric H), 5. 10 (dd, 1H, J = 1.8,9.8 Hz,anomeric H), 5. 30 (brs, 1H, H-6), 6. 81 (d, 1H, J = 16.0 Hz, Hcin 2), 7. 34 (m, 3H, Hcin 6,7,s),7.63(m,2H,HCin5,9),8.00(d,lH,J = 16.0 Hz,HCin3);13C 匪R(Pyridine-d5,125 MHz) : δ c 38. 9 (t,C-l),29. 8 (t,C-2),77. 6 (d,C-3),39. 2 (t,C-4),139. 2 (s,C-5),119. I (d,C-6),34. 7 (t,C-7),74. 2 (s,C-8),44. 5 (d,C-9),37. 4 (s,C-10),25. 0 (t,C-I I),73. 6 ( d,C-12),58. I (s,C-13),89. 5 (s,C-14),33. 8 (t,C-15),33. 0 (t,C-16),92. 4 (s,C-17),10 .7(q,C-18),18. I (q,C-19),209. 9(s,C-20),27. 7(q,C-21),165. 8(s,Ccin》,119. 2(d,Cci n 2),144. 9 (d,Ccin 3),135. 0 (s,Ccin 4),128. 6 (d,Ccin 5,9),129. 3 (d,Ccin 6,8),130. 6 (d,Ccin 7),9 6. I (d,Ccyml D,35. 3 (t,Ccyml 2),77. 5 (d,Ccyml 3),82. 5 (d,Ccyml 4),69. 2 (d,Ccyml 5),18. 8 (q,Ccyml 6),57. 2 (q,C),101. 0 (d,Cdigin D,32. 5 (t,Cdigin 2),74. 5 (d,Cdigin 3),73. 8 (d,Cdigin 4),67. 5 (d, Cdigin 5),17. 9 (q,Cdigin 6),55. 3 (q,Cdigin 〇Me),99. 5 (d,Ccym2 D,35. 3 (d,Ccym2 2),79. 9 (d,Ccym2 3), 74. I (d,Ccym2 4),71. 0 (d,Ccym2 5),18. 7 (d,Ccym2 6),58. 0 (d,Ccym2 0Me) ·
      [0225] Cynauricoside A對(duì)戊四唑(Pentylenetetrazole)誘導(dǎo)斑馬魚糜癇發(fā)作模型的 保護(hù)作用:
      [0226] 按照實(shí)施例1中的方法對(duì)化合物的抗癲癇治療效果進(jìn)行定性評(píng)價(jià)。由圖8A可 知,在cynauricoside A各給藥劑量下與癲癇模型組相比,斑馬魚快速運(yùn)動(dòng)軌跡明顯減 少。圖8B為根據(jù)斑馬魚快速運(yùn)動(dòng)距離平均值mean±SE繪制的柱形圖,由圖8B可知, cynauricoside A在30、100 μ M濃度下,有癲癇治療趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在200 μ M濃度 下均有抗癲癇作用,治療效率分別為57. 5% (Ρ〈0. 01)。
      [0227] 對(duì)比例1
      [0228] 來(lái)源于鵝絨藤屬三種植物中分離提取到含量較大的化合物青陽(yáng)參苷元 (qingyangshengenin)、告達(dá)庭(caudatin)、青陽(yáng)參苷甲(otophylloside Α)、青陽(yáng)參苷丙 (otophylloside C)、青陽(yáng)參苷己(otophylloside F,式 I)、青陽(yáng)參苷 M(otophylloside M, 式 b)、告達(dá)庭 3-〇-β -D-加拿大麻糖[caudatin 3-0-β -D-cymaropyranoside,式 IX]、 青陽(yáng)參苷元3-0-β -D-加拿大麻糖吡喃基-(1 - 4)-β -D-洋地黃毒糖[qinyangsheng enin3-0-3_D-cymaropyranosyl-(l 一 4)-3_D-digitoxopyranoside,式 XVII]、告達(dá)庭 3-〇-β-〇-加拿大麻糖吡喃基-(1 - 4)-β-〇-加拿大麻糖[caudatin 3-0-0-D-cymaro pyranosyl-(l - 4)-β -D-cymaropyranoside,式 X]、羅素他命 3-〇-β -D-夾竹桃糖批喃糖 基-(1 - 4)-β -D-加拿大麻糖吡喃基-(1 - 4)-β -D-加拿大麻糖[rostratamine 3-0 -β -D_oleandropyranosyl-(l - 4)-β -D_cymaropyranosyl-(l - 4)-β -D-cymaropyranos ide,式II]、羅素他命3-〇-α -L-加拿大麻糖批喃糖基-(1 - 4)-β -D-加拿大麻糖批喃 基-(1 - 4) - a -L-迪吉糖吡喃糖基-(1 - 4) - β -D-加拿大麻糖[rostratamine3-0- a -L -cymaropyranosyl-(l - 4)_3 -D-cymaropyranosyl-(l - 4)-a -L-diginopyranosyl-β _D_c ymaropyranoside,式XIII]、青陽(yáng)參苷元3-〇-β -D-夾竹桃糖吡喃糖基-(1 - 4)-β -D-加 拿大麻糖吡喃基 _(1 - 4)-β-D-洋地黃毒糖[qinyangshengenin3-0-0-D-oleandropy ranosyl_(l 一 4)-3_D-cymaropyranosyl-(l 一 4)-3_D-digitoxopyranoside,式 a]、告 達(dá)庭3-0-β-D-葡萄糖吡喃糖基-(1 - 4)-β-D-夾竹桃糖吡喃基-(1 - 4)-β-D-加 拿大麻糖吡喃基 _(1 - 4)-β-D-加拿大麻糖[caudatin3-0-0-D-glucopyranoside_( 1 一 4) - β -D_oleandropyranosyl-(l 一 4) - β -D-cymaropyranosyl- (1 一 4) - β -D-cymaropy ranoside,式c]、告達(dá)庭3-0-β -D-黃夾糖批喃糖基-(1 - 4)-β -D-加拿大麻糖批喃 基-(1 - 4)-β -D-加拿大麻糖[。811(1&七;!_113-0-0-0-七116¥6七0卩7『&110871-(1 - 4)-0-0-cymaropyranosyl-Q 一 4)-β -D-cymaropyranoside,式 XII]、青陽(yáng)參苷兀 3-〇-β -D-夾 竹桃糖吡喃糖基 _(1 - 4)-β-D-加拿大麻糖[qinyangshengenin3-0-0-D-oleandropy ranosyl-(1 一 4) - β -D-cymaropyranoside,式 XI]、taiwanoside C(式 III)、wilfoside KlN(式 V)、cynawilfoside A(式 VI)、wilfoside MlN(式 d)、cynauricoside E (式 XV)、 cynauricuoside A(式XVI)、wilfoside G(式XIV)在最大無(wú)毒劑量下對(duì)PTZ誘導(dǎo)的斑馬 魚影響:
      [0229] 按照實(shí)施例1中的方法對(duì)化合物的抗癲癇治療效果進(jìn)行定性評(píng)價(jià)。由圖10可 知,式I、II、III、V、VI等單體化合物抗癲癇效果均優(yōu)于青陽(yáng)參中主成分青陽(yáng)參苷元 (qingyangshengenin)、告達(dá)庭(caudatin)、青陽(yáng)參苷甲(otophylloside A)、青陽(yáng)參苷丙 (otophyIIoside C)、式b化合物、式c化合物、式IX化合物,并且青陽(yáng)參主成分式a化合物、 式b化合物、式c化合物以及隔山消中組分式d化合物具有顯著的增強(qiáng)戊四唑誘導(dǎo)的癲癇 發(fā)作的作用。
      [0230] 實(shí)施例9耳葉牛皮消提取物提取物的制備
      [0231] 將耳葉牛皮消藥材10kg,加入95 %乙醇5L,浸漬提取三次,減壓濃縮提取液得到 乙醇浸膏,加水混懸,以5倍體積乙酸乙酯萃取,回收乙酸乙酯,將乙酸乙酯浸膏溶于3L 70%乙醇溶液中,過(guò)濾去除不溶物后,進(jìn)行大孔樹脂柱(樹脂型號(hào)ZH801)色譜分離,收集 75%乙醇洗脫流分,濃縮,得提取物15g。
      [0232] 經(jīng)檢測(cè),提取物中,抗癲癇活性成分 wilfoside C1N、wilfoside C3N、wilfoside KIN、cynauricoside A的含量分別為17. 4%、42. 1%、7. 1%、14. 2%,抗癲癇活性成分的總 含量達(dá)到80%以上。促癲癇成分方面,青陽(yáng)參苷M、青陽(yáng)參苷元3-0-β -D-夾竹桃糖吡喃糖 基-(1 - 4) - β -D-加拿大麻糖吡喃基-(1 - 4) - β -D-洋地黃毒糖未檢測(cè)到。
      [0233] 采用實(shí)施例1中的方法評(píng)價(jià)耳葉牛皮消提取物的抗癲癇活性,結(jié)果表明,在 50 μ g/mL濃度下,有癲癇治療趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在100 μ M濃度下有抗癲癇作用,癲癇 治療效率為61. 4% (ρ〈0· 001)。
      [0234] 實(shí)施例10青陽(yáng)參提取物的制備
      [0235] 將青陽(yáng)參藥材以95%乙醇浸漬提取三次,減壓濃縮提取液得到乙醇浸膏,加水混 懸,以乙酸乙酯萃取,回收乙酸乙酯,將乙酸乙酯浸膏溶于70%乙醇溶液中,過(guò)濾或離心去 除不溶物后,進(jìn)行大孔樹脂柱色譜分離,收集75%乙醇洗脫流分,濃縮,即得。
      [0236] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考,就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú) 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解,在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后,本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改,這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范 圍。
      【主權(quán)項(xiàng)】
      1. 一種結(jié)構(gòu)如式A所示的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于:式A中,Ri為糖基,Rz為取代或未取代的Cl~C6烷基或者取代或未取代的Cl~C6帰 基,Rs為取代或未取代的Cl~C6烷基; 所述取代是指一個(gè)或多個(gè)氨原子被選自下組的取代基取代;Cl~ClO烷基、C3~ClO 環(huán)烷基、Cl~ClO烷氧基、居基、駿基、Cl~ClO撰基、Cl~ClO醜胺基、C2~ClO醋基、 C6~C30芳基和氧(=0)。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,所述Rs為或其中Ra為取代或未取代的Cl~C6烷基;Rs為取代或未取代的Cl~C6烷基;和/或 所述Ri為 n為1~4的正整數(shù),R,為H、甲基或Cl~ ClO醋基,Rs為H或C2~ClO醋基;和/或 所述Rz選自下組:3.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物選自下組:4. 一種藥物組合物,其特征在于,包含如權(quán)利要求1-3中任一所述的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽,W及任選的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。5. 如權(quán)利要求1-3任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、Wil化side G或其藥學(xué) 上可W接受的鹽、或者如權(quán)利要求2所述藥物組合物在制備治療或預(yù)防癒痛病藥物中的應(yīng) 用。6. 夾竹桃科碟絨藤屬(Cynanchum)植物耳葉牛皮消(C. auriculatum Royle ex Wi曲t) 及隔山消(C. Wil化rdii Hemsl.)或其提取物在制備治療或預(yù)防癒痛病藥物中的應(yīng)用。7. -種植物總巧或含所述植物總巧的植物提取物,其特征在于,所述植物總巧或所述 提取物中含有抗癒痛活性成分,并且所述提取物中所述抗癒痛活性成分的含量Cl滿足下 式B : C1/(C1+C2) ^ 50% 式 B 式B中,Cl為抗癒痛活性成分的含量;C2為促癒痛活性成分的含量; 優(yōu)選地,所述的抗癒痛活性成分選自下組中的一種或多種: 式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI 所示的化合物; 和/或 所述的促癒痛活性成分選自下組中的一種或多種: 式曰、b、C和d所示的化合物8. -種藥物組合物,其特征在于,包含如權(quán)利要求7所述的中藥提取物,W及任選的藥 學(xué)上可接受的載體或賦形劑。9. 一種對(duì)抗癒痛產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制方法,其特征在于,包括步驟: (a)測(cè)定所述產(chǎn)品或其原料中促癒痛活性成分的含量C2,并與預(yù)定值CO進(jìn)行比較; 化)當(dāng)所述含量C2高于CO時(shí),則判定所述產(chǎn)品的質(zhì)量不合格;當(dāng)所述含量C2低于或 等于CO時(shí),則判定所述產(chǎn)品的質(zhì)量合格。10.選自下組的化合物在制備藥劑或試劑中的用途,所述藥劑或試劑用于構(gòu)建動(dòng)物癒 痛模型:式a、K C和d所示的化合物。
      【專利摘要】本發(fā)明涉及天然抗癲癇活性化合物及其在藥物制劑中的用途。本發(fā)明公開了青陽(yáng)參中的不同單體化合物具有截然相反的促癲癇和抗癲癇的作用。具體地,本發(fā)明人從夾竹桃科鵝絨藤屬(Cynanchum)植物牛皮消(C.auriculatum?Royle?ex?Wight)及隔山消(C.wilfordii?Hemsl.)中提取單一組分,并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了各化合物的抗癲癇活性。
      【IPC分類】C07J17/00, A61K31/704, A61P25/08, G01N33/15
      【公開號(hào)】CN105503988
      【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410487432
      【發(fā)明人】趙維民, 周娟, 李金龍, 李春?jiǎn)? 陳振華, 張勇, 高召兵, 郭勝亞
      【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 杭州環(huán)特生物科技有限公司
      【公開日】2016年4月20日
      【申請(qǐng)日】2014年9月22日
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