一種r-硫辛酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種R-硫辛酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 前述的R-硫辛酸又稱右旋硫辛酸，是白色或淡黃色的無(wú)味粉末狀或晶狀物。旋光 度+120°，溶解性:不溶于水，但溶于苯、乙醇、氯仿、脂類等。R-硫辛酸的英文名稱為：（R)_ ( + )-Lipoic acid、（R)-( + )-Thioctic acic^(R)-( + )-l，2Dithiolane_3-pentanoic acid;化學(xué)名為：（R)-( + )-l，2-二硫戊環(huán)基-3-戊酸和（R)-( + )-5-(l\2~二噻茂烷基-3'-)-戊酸。
[0003] 硫辛酸是一種具有生物活性的天然產(chǎn)物。1951年Raed等報(bào)道了從處理過(guò)的不溶肝 組織殘?jiān)蟹蛛x得到一種生長(zhǎng)促進(jìn)酶的結(jié)晶型輔因子，由于其具有高度脂溶性及酸性(pka =4.7)，因此將這種化合物命名為硫辛酸。
[0004] R-硫辛酸，是一種黃色的結(jié)晶物質(zhì)，分子式為C8H1402S2，分子量為206.33;化學(xué)結(jié) 構(gòu)式如下：
[0006] 硫辛酸是一種內(nèi)源性抗氧化劑，可以去除機(jī)體自由基，能促進(jìn)機(jī)體利用葡萄糖合 成維生素 C，并且促進(jìn)合成谷胱甘肽，能有效去除黑色素，還可協(xié)助輔酶進(jìn)行有利于機(jī)體免 疫力的生理代謝。硫辛酸還具有抗炎作用，可抑制激酶、轉(zhuǎn)化因子、腫瘤壞死因子和膠原酶 的活性，具有抗衰老功效。硫辛酸能保存和再生其他抗氧化劑，對(duì)人體有很好的的保健作 用，目前廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療心臟病、糖尿病，肝病及老年癡呆癥。
[0007] 硫辛酸的兩種對(duì)映異構(gòu)體顯示出不同的生物活性。其中R型對(duì)映體異構(gòu)體比S型要 有效的多，這可能是由于在硫辛酸的代謝過(guò)程中，大量的R型硫辛酸可透過(guò)細(xì)胞膜及線粒體 膜進(jìn)入細(xì)胞和線粒體中被還原成二氫硫辛酸，而S型僅有少量進(jìn)入細(xì)胞被還原。二氫硫辛酸 具有比硫辛酸更強(qiáng)的抗氧化能力，內(nèi)源性抗氧化劑的再生和氧化性損傷的修復(fù)均需通過(guò)二 氫硫辛酸的形式才能實(shí)現(xiàn)。因此，合成高光學(xué)純度的R型硫辛酸具有積極意義。
[0008] 目前世界上制備R-硫辛酸的方法很多，但主要有三類：
[0009] -是目前工業(yè)化制備R-硫辛酸的方法，以6,8_二氯辛酸乙酯為起始原料，經(jīng)硫代、 環(huán)合、水解，得到外消旋體α_硫辛酸（如US6670484;US2792406;US3223712)，再用拆分劑多 次拆分，精制得到R-硫辛酸，這一步的收率不超過(guò)50%。雖然US6670484、DE4427079和 CN201110336766.3中談到S-硫辛酸消旋方法，但是將S型硫辛酸轉(zhuǎn)化成混旋硫辛酸對(duì)實(shí)際 生產(chǎn)條件要求比較苛刻，對(duì)設(shè)備具有腐蝕性，并且收率較低，造成生產(chǎn)成本昂貴，該方法的 化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0010]
[0011]二是以6,8_二羥基辛酸甲酯或6-羥基-8-氯辛酸甲酯為起始原料，制成甲磺酸酯， 然后立體選擇性成R-硫辛酸（如US5869713,Section B Journal of Chemical Sciences; vo 1.54; nb. 5; (1999); p. 655-661)，此法工藝比較復(fù)雜，尤其不易得到純品，該方法的化學(xué) 反應(yīng)式如下：
[0013]三是將外消旋6,8_二氯辛酸乙酯水解成（±)二氯辛酸，再用拆分劑拆分、再硫代、 環(huán)合（如US200715926; Journal of the American Chemical Society;vol .79; (1957); p.6483,6485)，該方法基本可以節(jié)省成本，但由于仍有約50%S(-)-6,8-二氯辛酸沒(méi)有利 用，因而成本較高，該方法的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0015] 包括上面提及的三種方法在內(nèi)的已有技術(shù)中制備R-硫辛酸方法均存在成本高、收 率低和原料消耗大而并不能滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)的要求，并且由于廢物排放高而不符合綠 色技術(shù)的要求的缺憾。
[0016] 鑒于上述已有技術(shù)，有必要探索得以彌補(bǔ)前述不足的R-硫辛酸的制備方法，下面 將要介紹的技術(shù)方案便是在這種背景下產(chǎn)生的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種R-硫辛酸的制備方法，該方法有助于簡(jiǎn)化工藝、有利 于提高收率、有益于節(jié)省原料消耗和有便于顯著降低三廢而藉以滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)要求 以及體現(xiàn)良好的綠色環(huán)保效果。
[0018] 本發(fā)明的任務(wù)是這樣來(lái)完成的，一種R-硫辛酸的制備方法，包括以下步驟：
[0019] A)制備環(huán)合液：向配有攪拌裝置的反應(yīng)容器中投入（S)-6,8_二氯辛酸乙酯和硫 磺，升溫，滴加硫化鈉水溶液進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，環(huán)合反應(yīng)結(jié)束后保溫，而后采用有機(jī)溶劑萃取 并濃縮，得到環(huán)合液；
[0020] B)制備水解液:將由步驟A)得到的環(huán)合液投入到配有攪拌裝置的反應(yīng)容器中并加 入堿溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，得到水解液；
[0021] C)制備初品：將有機(jī)溶劑加入到由步驟B)得到的水解液中并用酸調(diào)pH值，經(jīng)萃取， 將萃取得到的有機(jī)層水洗至中性，再減壓去除有機(jī)溶劑，得到初品；
[0022] D)精制，將混合溶劑加入到由步驟C)得到的初品中，升溫溶解，加入助濾劑，攪拌 吸附，過(guò)濾，得到淡黃色的液體，經(jīng)冷卻析出晶體，得到R-硫辛酸。
[0023]在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟A)中所述的有機(jī)溶劑為甲苯、乙酸乙酯、環(huán) 己烷、二氯甲烷或氯仿。
[0024]在本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟A)中所述的（S)-6，8-二氯辛酸乙酯、硫 磺和硫化鈉水溶液的mol比為1:1-2:1-2。
[0025]在本發(fā)明的又一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟A)中所述的升溫是將溫度升至70-100 °C;所述滴加硫化鈉水溶液的滴加時(shí)間為0.5-5h;所述保溫的時(shí)間為0.5-2h。
[0026] 在本發(fā)明的再一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述硫化鈉水溶液的質(zhì)量百分比濃度為8-20% 〇
[0027] 在本發(fā)明的還有一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟B)中所述的環(huán)合液和堿溶液的mo 1比 為1:1-2,所述的堿溶液為質(zhì)量百分比濃度為3-10 %的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸 鈉溶液或碳酸鉀溶液。
[0028]在本發(fā)明的更而一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟B)中所述的水解反應(yīng)的溫度為70-95 °C，水解反應(yīng)的時(shí)間為3-20h。
[0029]在本發(fā)明的進(jìn)而一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟C)中所述的水解液與有機(jī)溶劑的體積 比為1:0.1-1;所述的用酸調(diào)節(jié)pH值是將pH值調(diào)節(jié)至pH=l;所述萃取的萃取次數(shù)為兩次;所 述的有機(jī)溶劑為甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的酸的摩爾濃度為0.5-2mol/L的鹽酸、硫酸或磷酸溶液。
[0030] 在本發(fā)明的又更而一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟D)中所述的升溫的溫度為20-50°C。
[0031] 在本發(fā)明的又進(jìn)而一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟D)中所述的混合溶劑為乙酸乙酯與 環(huán)己烷相混合而構(gòu)成的混合溶劑;所述的初品、乙酸乙酯和環(huán)己烷的重量比為1:5-10: 50-100;所述的助濾劑為活性炭、硅膠或硅藻土，所述的粗品與助濾劑的重量比為1:0.02-0.05〇
[0032]本發(fā)明提供的技術(shù)方案的技術(shù)效果之一，由于相對(duì)于已有技術(shù)，工藝步驟顯著減 少，因而具有制備效率高的長(zhǎng)處;之二，由于彌補(bǔ)了已有技術(shù)中（S)-硫辛酸很難被轉(zhuǎn)化為有 用產(chǎn)物而造成浪費(fèi)的弊端，因而不僅節(jié)約了原料消耗，而且使得到的R-硫辛酸的旋光度達(dá) 117-118°、ee值為99.0-99.5 %和含量為99 %以上，并且由于制備過(guò)程中顯著減少了廢物