作為fgfr激酶抑制劑的吲唑類化合物及其制備和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物領域，具體地，本發(fā)明涉及一種作為FGFR激酶抑制劑的吲唑類化 合物，及其制備和應用。
【背景技術】
[0002 ]受體酪氨酸激酶由于其異常表達激活或基因突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉移、藥 物抗性等各個環(huán)節(jié)均發(fā)揮關鍵作用。已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點。其中，成纖維生長 因子受體(fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs)是受體酪氨酸激酶家族的重要 成員，主要包括？6?1?146?1?2、？6?1?3和？6?1?4四種亞型。其配體是成纖維細胞生長因子 (Fibroblast Growth Factors,FGFs)。由于基因擴增、突變、融合或配體誘導等原因 ，F(xiàn)GFR 各成員持續(xù)激活，誘導腫瘤細胞增殖、侵襲、迀移，促進血管生成，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 FGFRs在多種腫瘤中高表達并異常激活，與腫瘤病人的不良預后密切相關，如非小細胞肺 癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、宮頸癌、結腸癌、食管癌、角質母細胞瘤、 骨髓瘤、橫紋肌肉瘤等。研究顯示，F(xiàn)GFR1擴增占非小細胞肺癌鱗癌的20%，并通過對FGFR1 擴增的肺癌細胞株體外增殖、信號通路等研究顯示FGFR選擇性抑制劑可以非常有效抑制 FGFR1信號通路的活化和細胞的增殖。在乳腺癌當中，F(xiàn)GFR1所在的染色體(8p 11 -12)區(qū)域的 擴增約占到ER陽性患者的10%，并且其與FGFRlmRNA的高表達以及病人的預后不良相關 FGFR2基因擴增或者突變導致FGFR2信號通路的異常激活主要與胃癌、三陰性乳腺癌、子宮 內(nèi)膜癌等相關。胃癌組織中FGFR2的擴增率為5 % -10 %。對313例胃癌組織分析顯示，F(xiàn)GFR2 的擴增與腫瘤大小、局部浸潤程度、淋巴結轉移情況以及遠端轉移的發(fā)生顯著相關，而且具 有FGFR2擴增的胃癌一般為進展性腫瘤，具有較差的預后，病人總體存活率相對較低。FGFR2 擴增在難治性的三陰性乳腺癌中占到4%。子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科生殖道腫瘤，F(xiàn)GFR2的 突變大約占到子宮內(nèi)膜癌的12%。在非侵襲性膀胱癌中FGFR3突變占到50%-60%，侵襲性 膀胱癌中FGFR3突變占到10%-15%。在多發(fā)性骨髓瘤中？6?1?3以4;14)(?16.3 432)基因重 排占到15-20%。此外，在肝癌中多種亞型的FGFR及其配體FGFs具有異常的表達及活化，如 FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9 等。多項臨床前及臨床研究均表明 FGF/ FGFR軸線異常激活在肝癌中的重要性。不容忽視的是，F(xiàn)GF/FGFR軸線的異?；罨cEGFR抑 制劑、新生血管抑制劑以及內(nèi)分泌治療等的耐藥密切相關。因此，靶向FGFR抑制劑的研發(fā)已 成為抗腫瘤藥物研究的前沿熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種新型靶向FGFR抑制劑。
[0004] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
[0006] 其中，
[0007] L選自下組:H、四氫吡喃基(THP);
[0008] 各個X各自獨立地選自下組:C1、F、H、CN;
[0009] W、Y、Z各自獨立地選自：N或CH;
[00?0] 環(huán)A為無、取代或未取代的5~8元亞芳基，或取代或未取代的5元~8元亞雜芳基， 其中，所述的雜芳基包含至少一個選自下組的雜原子:氮、氧，或硫;取代或未取代的3元~ 12元飽和雜環(huán)或碳環(huán)，其中，所述的雜環(huán)包含至少一個選自下組的雜原子:氮、氧，或硫；
[0011] R為H，或取代或未取代的選自下組的基團：
[0013] 其中，Μ選自下組:取代或未取代的C1-C6的亞烷基、取代或未取代的C6-C10的亞芳 基、取代或未取代的C1-C10的亞雜芳基、或Μ為無；
[0014] 所述的任一取代是指上述基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代： 鹵素、未取代或鹵代的C1-C6烷基、未取代或鹵代的C1-C6烷氧基、未取代或鹵代的C1-C6烷 氧基烷基、未取代或鹵代的C3-C8環(huán)烷基、未取代或鹵代的C2-C6烷基羰基、未取代或鹵代的 C1-C6亞烷基-羥基、未取代或C1-C6烷基取代的胺基。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，所述的環(huán)Α是選自下組的雜芳基或飽和雜環(huán)、或環(huán)Α不存在：
[0017] 其中，91、92、93、9 4各自獨立地選自4或01;
[0018] 81、82、83、84各自獨立地選自4或01。
[0019]在另一優(yōu)選例中，所述的環(huán)A是選自下組的雜芳基或飽和雜環(huán)，或環(huán)A不存在：
[0021 ]在另一優(yōu)選例中，R為取代或未取代的選自下組的基團：
[0023]其中，
[0024] 1^、1?2、1?3、1?4各自獨立地選自下組 :11、鹵素、(：1-06直鏈或支鏈烷基、鹵代的(：1-06直 鏈或支鏈烷基；
[0025]他選自下組:H、C1-C6直鏈或支鏈烷基，C1-C6直鏈或支鏈的烷基羰基，C1-C6直鏈 或支鏈的亞烷基-羥基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8環(huán)烷基。
[0026] R6、R7、R8、R9、R1Q、R n、R12各自獨立地選自下組:Η、C1-C6直鏈或支鏈烷基，C1-C6直 鏈或支鏈的烷基羰基，C1-C6直鏈或支鏈的醇基(亞烷基-羥基）；
[0027] 61、62、63、64各自獨立地選自下組:11、鹵素、(：1-06直鏈或支鏈烷基、鹵代的(：1-06直 鏈或支鏈烷基；
[0028] 65選自下組:H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基羰基、C1-C6直鏈 或支鏈的烷基-羥基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8環(huán)烷基；
[0029] Ei、E2各自獨立地選自下組:H、鹵素、直鏈或支鏈烷基、鹵代的Cl -C6直鏈或支鏈烷 基；
[0030] E3選自下組:H、C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基羰基、C1-C6 直鏈或支鏈的亞烷基-羥基、C1-C6烷氧基烷基、未取代或烷基取代胺基、C1-C8環(huán)烷基；
[0031] R13、R14、Ri5、Ri6各自獨立地選自下組:Η、C1-C6直鏈或支鏈烷基，Cl -C6直鏈或支鏈 的烷基羰基，C1-C6直鏈或支鏈的醇基(亞烷基-羥基）、或R13和R14、R15和R16與碳原子相連 形成5元-7元環(huán)；
[0032] C0_C3alkyl為無、或具有1-3個碳原子的亞烷基；
[0033] Cl_C6alkyl為具有1-6個碳原子的亞烷基。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，
[0035] L選自下組:H、四氫吡喃基(THP);
[0036] 各個X各自獨立地選自下組:H、C1、F、CN;
[0037] W、Y、Z各自獨立地選自：N或CH;
[0038] 環(huán)A為取代或未取代的6元芳基，或取代或未取代的5元~6元雜芳基，其中，所述的 雜芳基包含至少一個選自下組的雜原子:氮、氧，或硫；
[0039] Μ選自下組：取代或未取代的C1-C4的亞烷基、或Μ不存在;所述的取代是指基團上 的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、未取代或鹵代的C1-C4烷基、未取代 或鹵代的C1-C6烷氧基、未取代或鹵代的C2-C6烷氧基烷基、未取代或鹵代的C3-C8環(huán)烷基、 未取代或鹵代的C2-C4烷基羰基、未取代或鹵代的C1-C4烷基-羥基、未取代或C1-C6烷基取 代的胺基。在另一優(yōu)選例中，
[0040] L為Η;
[0041 ] 各個X各自獨立地選自下組:H、C1、F;
[0042] W、Y、Z各自獨立地選自：N或CH;
[0043] 環(huán)A為選自下組的基團:無、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶、吡嗪或哌啶基；
[0044] Μ選自下組:取代或未取代的C1-C3的亞烷基、或Μ不存在；
[0045] 所述的任一取代指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、 未取代或鹵代的C1-C4烷基、未取代或鹵代的C2-C6烷氧基、未取代或鹵代的C2-C6烷氧基烷 基、未取代或鹵代的C3-C8環(huán)烷基、未取代或鹵代的C2-C6烷基羰基、未取代或鹵代的C1-C4 烷基-羥基、未取代或C1-C4烷基取代的胺基。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物是下表Α中所示的化合物：
[0047] 表 A
[0048]



[0052] 在另一優(yōu)選例中，L、X、W、Y、Z、環(huán)A或R為實施例中所述具體化合物中所對應的基 團。
[0053] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的制備方法， 包括步驟：
[0055] (a)在惰性溶劑中，用式1-8化合物和式1-9化合物反應，得到式I化合物；
[0056] 上述各式中，各基團的定義如權利要求1中所述。
[0057] 在另一優(yōu)選例中，所述的(a)步驟中，所述的反應在銅鹽存在下進行;較佳地，所述 的銅鹽選自下組：<：111、〇1、〇1(：1、〇12〇、〇1〇、〇1((^。）2、〇15〇4*5!12〇、〇1(&。&。）2、〇1(：12、〇15^ 或其組合。
[0058] 在另一優(yōu)選例中，所述的(a)步驟中，所述的反應在配體存在下進行;較佳地，所述 的配體為二齒胺配體;更佳地，所述的配體選自下組:N1，N2-二甲基-乙二胺、（lR，2R)-(-)_ N，N'_二甲基-1，2-環(huán)己二胺，或其組合。
[0059] 在另一優(yōu)選例中，所述的(a)步驟中，所述的反應在堿存在下進行;較佳地，所述的 堿為無機堿，更佳地選自下組:K2C0 3、K3P〇4、Cs2C03，或其組合。
[0060] 在另一優(yōu)選例中，所述的惰性溶劑選自下組：甲苯、二氧六環(huán)、THF、DMF，或其組合。 [0061 ]在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：
[0063] (b)在惰性溶劑中，用式I化合物進行脫保護，得到式?；衔?；
[0064] 其中，L選自下組：四氫吡喃基(THP);
[0065] 其余各基團的定義如上文中所述。
[0066] 在另一優(yōu)選例中，所述的(b)步驟中，所述的反應在酸存在下進行;較佳地，所述的 酸選自下組:鹽酸，對甲苯磺酸，TFA，或其組合。
[0067] 在另一優(yōu)選例中，所述的（b)步驟中，所述的惰性溶劑選自下組:二氯甲烷，甲醇、 乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、異丁醇，或其組合。
[0068] 本發(fā)明的第三方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的化合物的用途，用于：
[0069] (a)制備治療與FGFR激酶活性或表達量相關的疾病的藥物；
[0070] (b)制備FGFR激酶靶向抑制劑；
[0071 ] (c)體外非治療性地抑制FGFR激酶的活性；
[0072] (d)體外非治療性地抑制腫瘤細胞增殖;和/或
[0073] (e)治療與FGFR激酶活性或表達量相關的疾病。
[0074]在另一優(yōu)選例中，所述與FGFR活性或表達量相關的疾病為腫瘤，較佳地為選自下 組的腫瘤:子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌。
[0075] 在另一優(yōu)選例中，所述FGFR激酶選自下組$6?1?1^6?1?2^6?1?，或其組合。
[0076] 在另一優(yōu)選例中，所述的腫瘤細胞為白血病細胞株;較佳地為髓源白血病細胞株； 更佳地為急性髓源白血病細胞株KG1細胞。
[0077] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括：（i)有效量 的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽;和(ii)藥學上可接受的載體。
[0078] 在另一優(yōu)選例中，所述的有效量是指治療有效量或抑制有效量，較佳地為0.01~ 99.99%〇
[0079] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于抑制FGFR激酶的活性。
[0080] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療與FGFR激酶活性或表達量相關的疾 病。
[0081] 本發(fā)明的第五方面，提供了一種抑制FGFR激酶活性的方法，包括步驟:對抑制對象 施用抑制有效量的如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，或對抑制 對象施用抑制有效量的如本發(fā)明第四方面所述的藥物組合物。
[0082]在另一優(yōu)選例中，所述的抑制是體外非治療性的抑制。
[0083]在另一優(yōu)選例中，當對抑制對象施用抑制有效量的如權利要求1所述的式I化合物 或其藥學上可接受的鹽時，所述的抑制有效量為0.001-500nmol/L，較佳地為0.01-200nmol/L〇
[0084]本發(fā)明的第六方面，提供了一種治療與FGFR激酶活性或表達量相關的疾病的方 法，其特征在于，所述方法包括:對治療對象施用治療有效量的如本發(fā)明第一方面所述的式 I化合物，或如本發(fā)明第四發(fā)明所述的藥物組合物。
[0085]在另一優(yōu)選例中，所述與FGFR活性或表達量相關的疾病為腫瘤，較佳地為選自下 組的腫瘤:子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌。
[0086]本發(fā)明的第七方面，提供了一種體外抑制腫瘤細胞的方法，所述方法包括:對抑制 對象施用抑制有效量的如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物，或如本發(fā)明第四方面所述的 藥物組合物。
[0087]應理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0088] 本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，制備了一類具有式I所示結構的化合物，并發(fā)現(xiàn) 其具有FGFR激酶抑制活性。且所述的化合物在極低濃度(可低至< 100nm〇l/L)下，即對一系 列FGFR激酶產(chǎn)生抑制作用，抑制活性相當優(yōu)異，因而可以用于治療與FGFR激酶活性或表達 量相關的疾病如腫瘤?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0089] 術語
[0090] 如本文所用，術語"C1-C6烷基"指具有1~6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或類似基團。
[0091] 術語"C1-C6亞烷基"指如上文所述的C1~C6烷基失去一個氫原子之后形成的基 團，例如-CH2-、-CH2-CH2-，或類似基團。
[0092]術語"C6-C10亞芳基"指具有6-10個碳原子的芳基失去一個氫原子形成的基團，包 括單環(huán)或二環(huán)亞芳基，例如亞苯基、亞萘基，或類似基團。
[0093] 術語"6元芳基"指苯基。
[0094] 術語"5~8元芳基"指5-8元環(huán)的碳非飽和系的取代基，如苯基，或類似基團。
[0095] 術語"5元~8元雜芳基"指具有5-8元的環(huán)系上具有一個或多個選自0、S、N或P的雜 原子的非飽和環(huán)系取代基，如吡啶基、噻吩基，或類似基團。
[0096] 術語"飽和3~12元碳環(huán)"指具有3-12個碳原子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)己基，或類似基 團。
[0097]術語"3~12元雜環(huán)"指具有3-12元的環(huán)系上具有一個或多個選自0、S、N或P的雜原 子的飽和環(huán)系取代基，如哌啶基，吡咯基，或類似基團。
[0098] 術語"鹵素"指F、Cl、Br和I。
[0099] 本發(fā)明中，術語"含有"、"包含"或"包括"表示各種成分可一起應用于本發(fā)明的混 合物或組合物中。因此，術語"主要由...組成"和"由...組成"包含在術語"含有"中。
[0100] 本發(fā)明中，術語"藥學上可接受的"成分是指適用于人和/或動物而無過度不良副 反應(如毒性、刺激和變態(tài)反應），即有合理的效益/風險比的物質。
[0101] 本發(fā)明中，術語"有效量"指治療劑治療、緩解或預防目標疾病或狀況的量，或是表 現(xiàn)出可檢測的治療或預防效果的量。對于某一對象的精確有效量取決于該對象的體型和健 康狀況、病癥的性質和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合。因此，預先指定準 確的有效量是沒用的。然而，對于某給定的狀況而言，可以用常規(guī)實驗來確定該有效量，臨 床醫(yī)師是能夠判斷出來的。
[0102] 在本文中，除特別說明之處，術語"取代"指基團上的一個或多個氫原子被選自下 組的取代基取代：鹵素、未取代或鹵代的C1-C6烷基、未取代或鹵代的C2-C6?；⑽慈〈?鹵代的C1-C6烷基-羥基。
[0103] 除非特別說明，本發(fā)明中，所有出現(xiàn)的化合物均意在包括所有可能的光學異構體， 如單一手性的化合物，或各種不同手性化合物的混合物（即外消旋體）。本發(fā)明的所有化合 物之中，各手性碳原子可以任選地為R構型或S構型，或R構型和S構型的混合物。
[0104] 如本文所用，術語"本發(fā)明化合物"指式I所示的化合物。該術語還包括及式I化合 物的各種晶型形式、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
[0105] 如本文所用，術語"藥學上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用 作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與酸 形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但并不限于:鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機 酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、 苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有機酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
[0106] 式I化合物
[0108] 其中，
[0109] L選自下組:H、四氫吡喃基(THP);
[0110] 各個X各自獨立地選自下組:C1、F、H、CN;
[0111] W、Y、Z各自獨立地選自：N或CH;
[0112] 環(huán)A為無、取代或未取代的5~8元芳基，或取代或未取代的5元~8元雜芳基，其中， 所述的雜芳基包含至少一個選自下組的雜原子:氮、氧，或硫;取代或未取代的3元~12元飽 和雜環(huán)或碳環(huán)，其中，所述的雜環(huán)包含至少一個選自下組的雜原子:氮、氧，或硫;或為
[0114] R為Η或取代或未取代的選自下組的基團：
[0116] 其中，Μ選自下組:無、取代或未取代的C1-C6的亞烷基、取代或未取代的C6-C10的 亞芳基、取代或未取代的C1-C10的亞雜芳基；
[0117] 所述的取代指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、未取 代或鹵代的C1-C6烷基、未取代或鹵代的C2-C6酰基、未取代或鹵代的C1-C6烷基-羥基。
[0118] 在另一優(yōu)選例中，所述的環(huán)Α是選自下組的雜芳基：
[0120] 其中，〇1、〇2、〇3、〇4為各自獨立地選