鹽酸魯拉西酮的新晶型及其制備方法
【專利說明】
[0001 ]分案信息
[0002] 本申請是申請日為2013年3月6日，申請?zhí)枮?01310071135.2,發(fā)明名稱為"鹽酸魯 拉西酮的新晶型及其制備方法"的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域，涉及鹽酸魯拉西酮的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 鹽酸魯拉西酮是一種具有雙重作用的新型抗精神病藥物。它的化學(xué)名為：（3aR， 43,71?，7&3)-2-{(11?，21〇-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六 氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0006] 魯拉西酮對多巴胺D2受體、5-HT2A受體、5-HT7受體、5-HTu受體和a2c腎上腺素受體 均具有高度的親和性，適用于治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺損。作為新一代的非典型性抗精 神病藥物，魯拉西酮在改善精神分裂癥的陽性及陰性癥狀以及減少不良反應(yīng)方面，具有明 顯優(yōu)勢。鹽酸魯拉西酮2010年10月由美國FDA批準(zhǔn)上市，其長期的療效與安全性有待臨床進(jìn) 一步考察和評價。
[0007] 藥物多晶型是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。同一種固體化 學(xué)藥物由于分子的排列形式及對稱規(guī)律不同，可以形成多種不同的晶型固體物質(zhì)狀態(tài)，這 種同一物質(zhì)的不同晶型固體狀態(tài)通常被稱為"多晶型現(xiàn)象"。因為結(jié)晶條件差異，固體藥物 在析出重結(jié)晶時受到多種因素影響，分子間鍵合方式和相對排列可能發(fā)生變化，從而表現(xiàn) 為不同晶型；藥物分子也可包裹溶劑分子，與不同溶劑分子形成不同晶型；而且，藥物分子 也可能是非晶態(tài)。由于藥物的不同晶型可以影響一些藥物的臨床療效、毒副作用及質(zhì)量穩(wěn) 定性等。通過對藥物多晶型的研究，有利于選擇和增進(jìn)藥物療效、降低毒副作用及保證制備 和儲存過程中的質(zhì)量等方面。
[0008] 鹽酸魯拉西酮具有多種晶型，據(jù)文獻(xiàn)報道，鹽酸魯拉西酮至少有6種結(jié)晶型態(tài)。專 利W02012/123858 A1報道了一種鹽酸魯拉西酮無定型形態(tài)及其制備方法，專利W02012/ 063246 A1報道了另一種鹽酸魯拉西酮無定型形態(tài)及其制備方法，專利W02012/107890 A2 報道了4種鹽酸魯拉西酮晶型（晶型1、2、3、4)及其制備方法、藥理活性。
[0009] 多晶型藥物，由于結(jié)構(gòu)不同，其熔點、溶解度、穩(wěn)定性等均有可能不同，這會影響藥 物在體內(nèi)的吸收和釋放，進(jìn)而影響藥物的療效和安全性。因此，針對鹽酸魯拉西酮的多晶型 現(xiàn)象，有必要研究其多晶型情況。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供新的鹽酸魯拉西酮新的晶型:A、B、C型。
[0011] 本發(fā)明的目的還在于提供A、B、C這三種晶型的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的目的還在于提供A、B、C這三種晶型在制備治療精神分裂癥方面的應(yīng)用。
[0013] 本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0014] 本發(fā)明公開了一種式(I)的鹽酸魯拉西酮晶體，
[0016] △型鹽酸魯拉西酮晶體，其乂-射線粉末衍射圖譜在20角為11.63°±〇.2、15.26°± 0.2、17.28° ±0.2、19.70° ±0.2和22.12° ±0.2處有衍射峰;特別是在 11.63° ±0.2、15.26° ±0.2、17.28° ±0.2、19.70° ±0.2、22.12° ±0.2、9.09° ±0.2、14.08° ±0.2、15.67° ±0.2、 16.60° ±0.2和20.99° ±0.2處有衍射峰。A型鹽酸魯拉西酮晶體的進(jìn)一步X-射線粉末衍射 圖譜基本上如圖1 ^型鹽酸魯拉西酮晶體的進(jìn)一步差示掃描量熱儀的分解吸熱峰為276.9 °C，測試條件:30~300°C，升溫速率10°C/min，鋁坩堝加蓋扎孔，氮氣30mL/min j型鹽酸魯 拉西酮晶體的進(jìn)一步熱失重特征失重量:225~249°C失重6.32%，測試條件:30~300°C，升 溫速率 l〇°C/min，氮氣 40mL/min。
[0017]8型鹽酸魯拉西酮晶體，其乂-射線粉末衍射圖譜在20角為15.〇5°±〇.2，16.38°± 0·2、17·02° ±0.2、19.47° ±0.2、20.69° ±0.2和21.87° ±0.2處有衍射峰;特別是在 15.05° ±0.2，16.38° ±0.2、17.02° ±0.2、19.47° ±0.2、20.69° ±0.2、21.87° ±0.2、8.87° ±0.2、 11.42° ±0.2、13.82° ±0.2、15.43° ±0.2和17.35° ±0.2處有衍射峰。B型鹽酸魯拉西酮晶 體的進(jìn)一步X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖2』型鹽酸魯拉西酮晶體的進(jìn)一步差示掃描量 熱儀的特征吸熱峰為115.9°C，特征放熱峰為175.3°C，分解吸熱峰為270.2°C，測試條件:30 ~300°C，升溫速率10°C/min，鋁坩堝加蓋扎孔，氮氣SOmL/miruB型鹽酸魯拉西酮晶體的進(jìn) 一步熱失重特征失重量：熱失重特征失重量：66~92°C失重7.24 %，214~238°C失重 7 · 90 %，測試條件:30~300°C，升溫速率10°C/min，氮氣40mL/min。
[0018](：型鹽酸魯拉西酮晶體，其乂-射線粉末衍射圖譜在20角為12.5〇°±〇.2，13.85°± 0.2，15.76°±0.2、17.15°±0.2、17.54°±0.2、19.91°±0.2、24.48°±0.2和26.16°±0.2 處有衍射峰，特別是在 12.50° ±0.2,13.85° ±0.2,15.76° ±0.2、17.15° ±0·2、17· 54° 土 0.2、19.91° ±0.2、24.48° ±0.2、26.16° ±0.2、9.31° ±0.2、11.00° ±0.2、19.37° ±0.2、 20.83° ±0·2、21·91° ±0·2、26·65° ±0.2和28.48° ±0.2處有衍射峰。C型鹽酸魯拉西酮晶 體的進(jìn)一步X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖3Χ型鹽酸魯拉西酮晶體的進(jìn)一步差示掃描量 熱儀的特征吸熱峰為127.3°C，特征放熱峰為178.2°C，分解吸熱峰為272.5°C，測試條件:30 ~300°C，升溫速率10°C/min，鋁坩堝加蓋扎孔，氮氣30mL/min<X型鹽酸魯拉西酮晶體的進(jìn) 一步熱失重特征失重量:78~104°C失重11.47 %，222~243°C失重6.72%，測試條件:30~ 300°C，升溫速率 10°C/min，氮氣 40mL/min。
[0019] 本發(fā)明還涉及一種制備A型鹽酸魯拉西酮晶體的方法，其包括：
[0020] (1)將魯拉西酮溶解在有機(jī)溶劑中，魯拉西酮與有機(jī)溶劑的重量與體積比為1:10 ~1:100(W/V)，加熱至30~100°C，其中所述的有機(jī)溶劑為醇類、酯類、酮類、醚類或鹵代烷 烴類；
[0021] (2)加入乙酸乙酯氯化氫溶液，魯拉西酮與乙酸乙酯氯化氫溶液的質(zhì)量與體積比 為:2.5:1~1.5:1(W/V)，室溫攪拌1~6h;
[0022] (3)過濾得到白色固體；
[0023] (4)50°C以下烘干得到鹽酸魯拉西酮晶型A。
[0024] 鹽酸魯拉西酮晶體A的制備方法中，所述的醇為&-C8的醇或它們的混合物，所述酯 為C2_C 8的酯或它們的混合物，所述酮為C2_C8的酮或它們的混合物，所述醚為C 2_C8的醚，所 述鹵代烷烴為1-4鹵代的烷烴或它們的混合物。優(yōu)選的所述的心-心的醇為甲醇、無水乙醇、 95%乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇或乙二醇;所述C 2-C8的酯為乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、乙 酸丁酯;所述的酮為丙酮或2-丁酮;所述1-4鹵代的烷烴為二氯甲烷，氯仿、1，2_二氯乙烷； 所述C 2-C8的醚為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚。
[0025] 本發(fā)明還涉及一種制備B型鹽酸魯拉西酮晶體的方法，包括：
[0026] (1)將魯拉西酮溶解在異丙醇氯化氫溶液中，魯拉西酮與異丙醇氯化氫溶液的質(zhì) 量與體積比為1:5~1:7.5(W/V)，加熱至30~70°C，加入醇稀釋，魯拉西酮與所加入醇的質(zhì) 量與體積比為1:5~1:50(W/V)，
[0027] (2)室溫攪拌1~611;
[0028] (3)過濾得到白色固體；
[0029] (4)50°C以下烘干得到鹽酸魯拉西酮晶體B。
[0030] B型鹽酸魯拉西酮晶體的制備方法中，其所述的醇為&_(：8的醇或它們的混合物;所 述&-(：8的醇優(yōu)選異丙醇、乙醇或95%乙醇。
[0031] 本發(fā)明還涉及一種制備C型鹽酸魯拉西酮晶體的方法:包括
[0032] (1)將魯拉西酮溶解在酯類溶劑中，魯拉西酮與脂類溶劑的重量與體積比為1:10 ~1:100(W/V)，加熱至60~135°C;
[0033] (2)加入異丙醇氯化氫溶液，魯拉西酮與異丙醇氯化氫溶液的質(zhì)量與體積比為1:5 ~1:7.5(W/V)，室溫攪拌1~6h;
[0034] (3)過濾得到白色固體；
[0035] (4)50°C以下烘干得到鹽酸魯拉西酮晶體C。
[0036] C型鹽酸魯拉西酮晶體的制備方法中，所述酯為C2_C8的酯或它們的混合物;所述酯 優(yōu)選乙酸乙酯，乙酸丙酯、丙酸乙酯或乙酸丁酯。
[0037] 本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的A型或B型或C型鹽酸魯拉 西酮晶體和藥學(xué)上可接受的輔料。
[0038] 最后，本法還涉及A型或B型或C型鹽酸魯拉西酮晶體在制備預(yù)防或治療中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病優(yōu)選為精神分裂癥。
[0039] 鹽酸魯拉西酮晶型B，80~160°C烘1~6h，即轉(zhuǎn)化為晶型A。
[0040]有益效果:本發(fā)明提供了三種新的鹽酸魯拉西酮晶型，重點研究了A、B和C型鹽酸 魯拉西酮晶型的溶解性、穩(wěn)定性等，試驗顯示，鹽酸魯拉西酮晶型A、B、C性質(zhì)穩(wěn)定