恩替卡韋的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物的合成方法，特別是涉及一種恩替卡韋的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩替卡韋為一種鳥嘌呤核苷類似物，用于治療乙型肝炎。它由美國百時美施貴寶 公司研制開發(fā)，于2005年3月由FDA批準(zhǔn)上市。恩替卡韋具有極強的抑制乙型肝炎病毒復(fù) 制，降低血清病毒DNA水平的作用，對耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效，且未見明顯的 不良反應(yīng)和線粒體毒性。與其他類似藥物相比，恩替卡韋是一種安全性比較高的治療乙型 肝炎的有效藥物。
[0003] 目前有關(guān)恩替卡韋的合成方法有很多，例如施貴寶公司公開的如下合成路線：
[0005] 但上述合成方法中存在起始原料不易得，成本高的缺陷。
[0006] 還有研究者提供了如下的恩替卡韋合成工藝：
[0007]
[0008] 但上述合成方法中，第2步反應(yīng)條件要求苛刻，需要-70°C以下的低溫并且嚴(yán)格無 水，產(chǎn)業(yè)化難度較高。
[0009] 對于恩替卡韋的合成方法，研究者們進行了大量的研究，得到了不同的合成方法， 但目前所公開的合成方法均存在起始原料不易得、部分反應(yīng)條件要求苛刻、成本高等多種 缺陷，產(chǎn)業(yè)化難度均較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 基于此，針對目前恩替卡韋的工業(yè)化生產(chǎn)中工藝路線成本高、原料難得、部分反應(yīng) 條件要求苛刻等問題，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種恩替卡韋的合成 方法，該方法具有成本低、反應(yīng)條件溫和、合成路線簡短等優(yōu)點。
[0011] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：
[0012] -種恩替卡韋的合成方法，包括以下步驟：
[0013] (1)將式XIV化合物1，3-丙二醇的其中一個羥基以羥基保護基&保護，生成式XV 化合物；
[0014] (2)式XV化合物中的羥基與氧化劑反應(yīng)成醛，生成式XVI化合物；
[0015] (3)式XVI化合物與horner-emmons試劑反應(yīng)生成α，β -不飽和酯的式XVII化 合物；
[0016] (4)式XVII化合物經(jīng)還原劑還原得到式II化合物；
[0017] (5)式II化合物在鈦類化合物和手性酯類配體的存在下，在氧化劑的作用下進行 不對稱氧化反應(yīng)，生成式ΠΙ化合物；
[0018] (6)式III化合物在開環(huán)試劑的作用下進行開環(huán)反應(yīng)，生成式IV化合物，所述開環(huán) 試劑包括：烷基鋰和烷基硅醚保護基R3取代乙炔；或烷基硅醚保護基R3取代乙炔的格式試 劑；
[0019] (7)將式IV化合物的羥基以保護基R2保護，并脫去硅醚保護基R3生成式VI化合 物；
[0020] (8)式VI化合物脫去&羥基保護基生成式VII化合物；
[0021] (9)式VII化合物進行氧化，使脫去&的羥基氧化為醛，生成式VIII化合物；
[0022] (10)式VIII化合物在關(guān)環(huán)試劑的作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成式IX化合物；
[0023] (11)將式IX化合物在氧化劑的作用下氧化生成式X化合物；
[0024] (12)將式X化合物在還原劑的作用下還原生成式XI化合物；
[0025] (13)將式XI化合物與式XII化合物在mitsunobu反應(yīng)條件或者取代反應(yīng)條件下 進行縮合反應(yīng)，生成式ΧΠΙ化合物；
[0026] (14)式XIII化合物在酸的作用下脫去保護基R2和R4，生成式I的恩替卡韋；
[0027] 反應(yīng)路線如下：
[0029] 其中％，R2為羥基保護基，且R2為可以耐受脫去札的羥基保護基；
[0030] R3為烷基??圭謎保護基；
[0031] R4為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷基取代或不取代芳基、C1-C6烷基取代或不取代芐 基。
[0032] 該反應(yīng)路線中，化合物II通過不對稱環(huán)氧化得到化合物III，再與炔在烷基鋰試 劑的作用下，炔從2位碳開環(huán)氧得到化合物IV，然后用R 2將兩個羥基進行保護，并脫去R3 得到化合物VI，隨后將化合物VII的羥基氧化為醛得到化合物VIII，使醛基和炔基作用，關(guān) 環(huán)得到化合物IX，再氧化羥基為羰基得到化合物X，不對稱還原得到化合物XI，再與化合物 XII偶聯(lián)得到化合物XIII，最后在酸的作用下脫去r2和r4，得到化合物I。
[0033] 在其中一個實施例中，步驟（5)中，所述鈦類化合物選自：四氯化鈦或鈦酸四異丙 酯；所述手型酯類配體選自：L-(+)-酒石酸二乙酯或L-(+)-酒石酸二異丙酯；所述氧化劑 選自：叔丁基過氧化氫或異丙苯過氧化氫，反應(yīng)溫度為：〇~-50°C，優(yōu)選-20~-40°C。該 步反應(yīng)也可在Vo (acac) 2, shi和Jacobson不對稱環(huán)氧化條件下進行。
[0034] 在其中一個實施例中，步驟（6)中，R3選自：三甲基硅基，三乙基硅基；烷基鋰選 自：甲基鋰，正丁基鋰，叔丁基鋰；反應(yīng)條件為：〇~-50°c，優(yōu)選0~-30°c。
[0035] 在其中一個實施例中，步驟（6)中，所述開環(huán)試劑還包括二甲基氯化鋁或二乙基 氯化鋁。該二甲基氯化鋁或二乙基氯化鋁能與炔生成炔基鋁試劑，鋁和醇氧負(fù)離子絡(luò)合后， 炔基更傾向于從2位碳開環(huán)氧，從而可輔助提高開環(huán)的區(qū)域選擇性。
[0036] 在其中一個實施例中，步驟（10)中，所述關(guān)環(huán)試劑為Ni(C0D)2, ？8113和Zn(Et)2 ; 或Sml2 ;或Na和萘；或Li和萘；或Na和NH3 ;或Li和NH3 ;或CrCl2, NiCl2和PPh3,反應(yīng)溫 度為：0~-50°C，優(yōu)選0~-10°C。
[0037] 在其中一個實施例中，步驟（7)中，先在堿存在的條件下，將式IV化合物的羥基以 保護基R 2保護，得到式V化合物，再以氟化物或堿在0-40°C條件下反應(yīng)，脫去式V化合物上 的烷基硅醚保護基R3生成式VI化合物；
[0039] 或者先以氟化物或堿在0_40°C條件下反應(yīng)，脫去式IV化合物上的硅醚保護基R3， 得到式V'化合物，再在堿存在的條件下將式V'化合物的羥基以保護基R2保護，生成式VI 化合物；
[0041] 在其中一個實施例中，Rp R2, R4分別獨立選自：芐基、C1-C6烷基或烷氧基取代芐 基、二苯甲基、二烷基5圭基或叔丁基-苯基5圭基?？紤]到私為可以耐受脫去Ri的羥基保護 基，則本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，如&為烷氧基取代芐基，則R 2為芐基、三苯甲基或取代三苯甲 基、三烷基硅基或叔丁基二苯基硅基；如&為三烷基硅基，則R2為叔丁基二苯基硅基、芐基、 C1-C6烷基或烷氧基取代芐基、三苯甲基或取代三苯甲基、叔丁基二苯基硅基，如&為三烷 基硅基或叔丁基二苯基硅基，則R2為芐基、C1-C6烷基或烷氧基取代芐基、三苯甲基或取代 三苯甲基，如&為三苯甲基或取代三苯甲基，則R2為芐基、C1-C6烷基或烷氧基取代芐基。
[0042] 在其中一個實施例中，當(dāng)Ri為對甲氧基芐基，R2為叔丁基二甲基硅基時，步驟（8) 中，使用二氯二氰對苯醌，或者硝酸鈰銨，在0-40°C，優(yōu)選0-25°C條件下反應(yīng)，脫去&羥基 保護基。
[0043] 在其中一個實施例中，步驟（13)中，所述mitsunobu (光延反應(yīng)）反應(yīng)條件為：在 三苯基膦和脂肪族偶氮化合物（DEAD)的作用下，于0~40°C反應(yīng)，優(yōu)選0~25°C。所述脂 肪族偶氮化合物（DEAD)優(yōu)選偶氮二碳酸二乙酯、或者偶氮二碳酸二異丙酯。
[0044] 在其中一個實施例中，步驟（3)中，所述horner-emmons試劑選自：磷酰乙酸三乙 酯，或磷酰乙酸三甲酯；該步反應(yīng)溫度為0~40°C，優(yōu)選0~25°C。
[0045] 在其中一個實施例中，步驟（2)中，所述氧化劑選自：次氯酸鈉，氯鉻酸吡啶鹽，重 鉻酸吡啶，二甲亞砜，2-碘?；郊姿?，或戴斯-馬丁氧化劑，反應(yīng)溫度為：-10~40°C，優(yōu) 選0~25°C ;
[0046] 步驟⑷中，所述還原劑選自：二異丁基鋁氫（DIBAL-H)，或者氫化鋁鋰和三氯化 鋁，反應(yīng)溫度為：〇~_50°C，優(yōu)選0~-20°C。
[0047] 步驟（9)中，在-10~40°C，優(yōu)選0_25°C下，采用次氯酸鈉，氯鉻酸吡啶鹽，重鉻酸 吡啶，二甲亞砜，2-碘?；郊姿?，或戴斯-馬丁氧化劑（Dess-Martin試劑）進行氧化；
[0048] 步驟（11)中，在-10~40°C，優(yōu)選0_25°C下，采用2-碘?；郊姿?，氯鉻酸吡啶 鹽，次氯酸鈉，重鉻酸吡啶，二甲亞砜，或戴斯-馬丁氧化劑（Dess-Martin試劑）進行氧化；
[0049] 步驟（12)中，在-50~0°C，優(yōu)選-20~_40°C下，采用三乙基硼氫化鋰，或三氯化 鈰和硼氫化鈉進行還原；
[0050] 步驟（14)中，在20~80°C下，采用鹽酸，脫去保護基R2和R4。
[0051] 在其中一個實施例中，步驟（14)中生成的恩替卡韋通過重結(jié)晶提純，該重結(jié)晶的 方法為：用水作溶劑進行重結(jié)晶。
[0052] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0053] 本發(fā)明公開了一種恩替卡韋的合成方法，該方法以1，3-丙二醇為起始原料，經(jīng)過 氧化成醛后生成不飽和酯，再還原成烯丙醇，經(jīng)不對稱環(huán)氧化、開環(huán)、脫硅烷保護基、羥基保 護、脫保護、氧化、關(guān)環(huán)、氧化、還原、縮合、脫保護等反應(yīng)合成了恩替卡韋。
[0054] 該合成方法中所用原料1，3-丙二醇廉價易得，如大批量的量產(chǎn)，其成本還將降 低。
[0055] 并且發(fā)明人還對所有反應(yīng)進行了優(yōu)化，得到了可在常壓下完成，且無需高溫等極 端條件的溫和反應(yīng)條件，具有溫和易控的特點，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0056] 以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步描述，然而，這些實施例不應(yīng)作為對本發(fā) 明范圍的限制。
[0057] 實施例1
[0058] -種恩替卡韋的合成方法，包括以下步驟：
[0059] (1)化合物XV的制備
[0060] 在帶有溫控、機械攪拌的20L反應(yīng)釜中加入1，3-丙二醇（1457. 6g，19. 15mol)、 DMF(二甲基甲酰胺）（5L)、DCM(二氯甲烷）（1L)，然后機械攪拌待體系低于10°C 時，往釜中緩慢加入60 % NaH(281g，7. 024mol)，約2h，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度不高于 15°C，70min.加完，維持釜內(nèi)溫度低于10°C繼續(xù)攪拌30min.;然后加入TBAI(四丁基 碘化銨）（23.6 8,0.064111〇1)，151^11加完；用1.51^的00