一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法
【專利說明】一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法
[0001]
技術領域
[0002]本發(fā)明屬于抗乳腺癌活性物質的應用領域，具體涉及一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法。
【背景技術】
[0003]希夫堿:希夫堿是指含有亞胺基-RC=N-并通常是由伯胺與活潑淡基化合物所形成的一類化合物。-C=N-鍵長約0.124?0.128nm，偶極矩約0.90D。有(Z)-、(E)-兩種構型。其R1，R2，R3均可被各種基團所取代使其衍生化，通過選擇各種胺類與帶有羰基的不同醛或酮進行反應，能夠靈活地選擇反應物，改變取代基給予體原子的本性及其位置，便可開拓出許多從鏈狀到環(huán)合，從單齒到多齒，形成結構多變、性能迥異的希夫堿配體，并可以與元素周期表中的大部分金屬離子形成配合物，而且這些配體及配合物的立體化學、結構學、異構現象、磁學、光譜學、動力學和反應機理、配位反應、分析化學、催化、穩(wěn)定劑、染料和顏料、攝影、電光顯示以及農業(yè)等領域都有著重要的作用。
[0004]抗癌活性:癌細胞，具有無限增殖特性，在體內和正常細胞相比不會發(fā)生自我凋亡。通過合成新型的金屬配合物及其構型對體外培養(yǎng)的癌細胞進行處理，觀察是否能誘發(fā)癌細胞凋亡，并且探究其凋亡的機理。
[0005]希夫堿及其金屬配合物具有較好的抑菌、抗氧化、抗腫瘤活性，除了在催化、分析、材料等領域有廣泛的應用外，在醫(yī)藥方面也有廣闊的應用前景。其作用機制可能包括:配體本身顯示生物活性，金屬基團可以改善配合物在靶組織、靶器官的分布，提高其生物利用度;金屬離子本身顯示活性，配合物(如氨基酸等)可有助于增加化合物通過細胞膜的幾率；合成的配合物產生一種新的機制，而配體或金屬本身卻不具備。如它們可與細胞中的重要大分子物質(核酸、蛋白等)相互作用，從而表現出更強的或新的生物活性。盡管化學工作者對希夫堿及其金屬配合物的研究已經進行了大量的工作，但是關于其生物活性產生的機制還不是非常的清楚。
[0006]抗癌活性研究的一個角度就是在研制具有良好平面性能的金屬配合物，希夫堿由于亞胺或甲亞胺特性基團(一RC=N—)其特性的基團含有自由電子對，使其具有生物活性。已有的研究表明種特定平面的結構能夠良好的插入到DNA的堿基對當中，與DNA形成鍵堆積，以及氫鍵，從而使得DNA的復制轉錄發(fā)生阻礙，促使癌細胞凋亡。
[0007]J..4m.Chem.S0C.,V ol.114，N0.7，1992這篇工作中的就是以銠元素作為金屬模板，結合具有平面性的配體，合成平面性很好的化合物，并檢測其抗癌活性。
[0008]Maryam Hajrezaie.Apoptotic effect of novel Schiff Based CdCl2(C14H21N302) complex is mediated via activat1n of the mitochondrial pathwayin colon cancer cells.Scientific Reports 5，Article number:9097 (2015)是現有工作中關于希夫堿Cd配合物活性值好的文章，IC50值為2.8。
[0009]現有的抗癌活性研究大多在于變換化合物的官能團，或直接引入平面性較好的有機配體合成不同的金屬配合物，通過構效關系分析研究抗癌活性的機理。這種構效關系分析中還是存在衣服一定的差異性，并且引入平面性較好的有機配體的的時候，不能充分的說明是有機配體本身具有的除平面性之外的特征起作用，還是和金屬配合物本身結合的過程中形成的特殊構型起的作用。
[0010]本發(fā)明通過相同的金屬和第一配體，在輔助配體的改變下，使得化合物的構型發(fā)生預期的可控變化，在良好平面性的目標基礎上，有目的的梯度遞增破壞平面性能，并研究抗癌活性，探究抗癌機理，從而證實并得到一個平面性良好活性良好的鎘金屬配合物。

【發(fā)明內容】

[0011]發(fā)明目的:為了解決現有技術的不足，本發(fā)明提供了一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法。
[0012]技術方案:一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法，將0.2mmol5-氨基水楊酸、0.2mmol鄰香草醛、0.2mmol Cd(OAc)2.3H20和5ml甲醇在40_80°C的溫度范圍內加熱攪拌I小時，然后將混合溶液轉移15ml的硬質玻璃管中，再在40-80°C的溫度范圍內加熱三天，然后以l°C/h的速度程序緩慢降溫至室溫，用乙醚(2*3ml)洗滌，得到配合物I的晶體。
[0013]作為優(yōu)化:將0.Immol 2，2_聯卩比啶、0.2mmol 5-氨基水楊酸、0.2mmol鄰香草醛、
0.2mmol Cd(OAc)2.3H20和5ml甲醇在40_80°C的溫度范圍內加熱攪拌I小時，然后將混合溶液轉移15ml的硬質玻璃管中，再在40-80°C的溫度范圍內加熱三天，然后以l°C/h的速度程序緩慢降溫至室溫，用乙醚(2*3ml)洗滌，得到配合物2的晶體。
[0014]作為優(yōu)化:將0.Immol 4，4_聯卩比啶、0.2mmol 5-氨基水楊酸、0.2mmol鄰香草醛、
0.2mmol Cd(OAc)2.3H20和5ml甲醇在40_80°C的溫度范圍內加熱攪拌I小時，然后將混合溶液轉移15ml的硬質玻璃管中，再在40-80°C的溫度范圍內加熱三天，然后以l°C/h的速度程序緩慢降溫至室溫，用乙醚(2*3ml)洗滌，得到配合物3的晶體。
[0015]有益效果:本發(fā)明合成線路簡單，實驗條件不苛刻，產品產率高并且可以得到大量純度高晶體，重復率百分百，實驗的化合物易于提純，副產物量少并易去除。合成的晶體結構穩(wěn)定，可長期保存，配置成溶液(DMS0等)經檢測化合物性質穩(wěn)定不變，亦可長期保存。和已有的技術相比，對癌細胞的抑制活性值更好，抑制乳腺癌細胞IC50可達2.優(yōu)于同等化合物。
[0016]本發(fā)明中，過渡金屬鎘在此合成條件能形成良好的平面性金屬配合物，改變過渡金屬依然從平面性的角度去構造合適的平面結構并可以改變實驗溫度，比例等調控平面性能，依然可以達到此種目的。
【附圖說明】
[0017]圖1是本發(fā)明中配體與醋酸鎘分別在無輔助配體、2，2_聯吡啶作為輔助配體，4，4_聯吡啶作為輔助配體的條件下，甲醇，在40-80°C的溫度范圍內加熱反應三天，得到配合物1-3的結構圖；
圖2是本發(fā)明中配合物1-3的紅外譜圖； 圖3是本發(fā)明中配合物1-3的粉末衍射圖；
圖4是本發(fā)明在配合物1-4中配體的配位方式示意圖；
圖5是本發(fā)明中配合物I的結構表征示意圖:a)配合物I的最小不對稱單元結構;b)在配合物I中，配體的三種配位模式中配體內的扭曲角度，其中四個配體與三個Cd原子是近似一個平面的，配體內的二面角是7.32°，近似屬于一個平面的；
圖6是本發(fā)明中配合物2的結構表征示意圖:a)配合物2的最小不對稱單元結構;b)在配合物2中，配體的三種配位模式中配體內的扭曲角度；
圖7是本發(fā)明中配合物3的結構表征示意圖；a)配合物3的最小不對稱單元結構；b)在配合物3中，配體的兩種配位模式中配體內的扭曲角度，以及配體之間通過4，4‘_聯吡啶橋聯而得到的一維鏈；
圖8是本發(fā)明中配合物對細胞MCF-7的活力值測試示意圖；
圖9是本發(fā)明中配合物對細胞MDA-MB-231的活力值測試示意圖；
圖10是本發(fā)明中配合物I對細胞MCF-7的時間依賴性檢測示意圖；
圖11是本發(fā)明中配合物I對細胞MDA-MB-231的時間依賴性檢測示意圖；
圖12是本發(fā)明中配合物濃度和DNA濃度的比值示意圖。
【具體實施方式】
[0018]下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施例
[0019]如圖1配體與醋酸鎘分別在無輔助配體、2，2_聯吡啶作為輔助配體，4，4_聯吡啶作為輔助配體的條件下，甲醇，在40-80°C的溫度范圍內加熱反應三天，得到配合物1-3的結構圖所示，一種具有抗乳腺癌活性的鎘希夫堿金屬配合物的合成方法，