一種1,1,3-三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種1，1，3_三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合 物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，1，3-三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物在有機(jī)合成中有著重要的地位，被廣泛 應(yīng)用于科學(xué)研究當(dāng)中。1，1，3-三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物主要用于有機(jī)合成，它們 可以作為分子砌塊，參與種類繁多的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)來構(gòu)建較為復(fù)雜的目標(biāo)化合物;也可以 利用其中心碳原子的軸手性參與催化誘導(dǎo)不對稱合成;在許多的藥物分子和天然產(chǎn)物中含 有聯(lián)二烯基磷酸二甲酯這一結(jié)構(gòu)單元。一直以來，人們對1，1，3_三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲 酯合物的合成方法進(jìn)行不斷地改進(jìn)和完善。目前已知的合成方法中，大部分都是通過下述 兩種方法來制備：一、由炔丙醇的衍生物的S N2'取代反應(yīng);二、炔丙基鹵化物與一氫磷酸酯 在鈀的催化下偶聯(lián)得到1，1，3_三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯。這些方法的缺點是：（1)第一種 方法原料難以獲得，限制了應(yīng)用范圍。（2)第二種方法需要復(fù)雜的配體，且底物合成較復(fù)雜， 不宜應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種高效易行的1，1，3-三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物 的制備方法，該方法具有比較廣泛的底物適應(yīng)性，通過該方法可合成眾多帶有不同取代基 的1，1，3-三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物。
[0004] 本發(fā)明方法的技術(shù)方案如下：
[0005] -種1，1，3_三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物的制備方法，芳基磷酯重氮/烷基 磷酯對甲苯磺酰腙和末端炔在銅催化劑和堿的作用下，于有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到1，1，3_三取 代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物。
[0006] 本發(fā)明的方法對官能團(tuán)具有很好的容忍性，芳基磷酯重氮上的芳基可帶有一個或 多個取代基;芳基，烯基或者烷基取代的末端炔都可以發(fā)生反應(yīng)。
[0007] 本發(fā)明方法的反應(yīng)式可表示如下：
[0009] 其中，式中化合物I代表芳基磷酯重氮，R代表取代或非取代的芳香基;式中化合物 Π 代表末端炔，R'代表烷基，烯基，取代或非取代的芳香基;式中化合物III代表1，1，3_三取 代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯。
[0010] 上述R代表取代或未取代的苯環(huán)，苯環(huán)上的取代基不以任何方式限定，常見的取代 基例如苯基、烷基、羥甲基、烷氧基、鹵素等。所述芳香基上可帶有這些取代基中的一種或多 種，當(dāng)具有多個取代基時，這多個取代基可以相同或不同。上述R優(yōu)選苯基。
[0011] 上述烷基取代基優(yōu)選指具有1~10個碳原子的烷基，例如甲基等。
[0012] 上述烷氧基取代基優(yōu)選指具有1~10個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，甲氧基可以 在間位或?qū)ξ弧?br>[0013] 上述鹵素優(yōu)選氟、氯原子。
[0014] 當(dāng)上述R'為芳香基時，可以是取代或非取代的苯基，也可以是芳香雜環(huán)。苯基上的 取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、烷氧基、鹵素、氨基、萘基等。所述芳香 基上可帶有這些取代基中的一種或多種，當(dāng)具有多個取代基時，這多個取代基可以相同或 不同。上述芳香雜環(huán)優(yōu)選3-噻吩。上述R'優(yōu)選苯基。
[0015] 上述烷基取代基優(yōu)選指具有1~1〇個碳原子的烷基，例如甲基，三氟甲基等。
[0016] 上述烷氧基取代基優(yōu)選指具有1~10個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，該甲氧基可 以在鄰位或?qū)ξ弧?br>[0017] 上述鹵素優(yōu)選氯、溴原子。
[0018] 上述氨基優(yōu)選N，N-二甲基胺基。
[0019]當(dāng)上述R'為烷基時，優(yōu)選指具有1~10個碳原子的烷基，例如1-羥基乙基，丁基。 [0020]當(dāng)上述R'為烯基時，優(yōu)選指具有1~10個碳原子的烯基，例如1-環(huán)己烯基。
[0022] 其中，式中化合物Γ代表烷基磷酯對甲苯磺酰腙，R"代表烷基，優(yōu)選指具有1~10 個碳原子的烷基，例如甲基，乙基，異丙基;式中化合物II'代表末端炔，R"'代表芳基、烯基 以及烷基;式中化合物IIΓ代表1，1，3-三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯。
[0023] 上述方法中兩種反應(yīng)物優(yōu)選的投料摩爾比為芳基磷脂重氮:末端炔=1.0-1.5:1， 烷基磷酯對甲苯磺酰腙:末端炔=1.0-1.5:1。
[0024]本發(fā)明的方法中，所述1，1，3-三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物優(yōu)選1，2-二苯 基-1-聯(lián)二烯基磷酸二甲酯。
[0025] 本發(fā)明的方法中，所述堿可以是二級胺堿，優(yōu)選二異丙基胺;所述堿也可以是無機(jī) 堿，例如Na2C03，K 2C03，K3P〇4，以及Cs2C03，優(yōu)選K 2C03。
[0026] 本發(fā)明的方法中，所述有機(jī)溶劑是醚類溶劑，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。其用量優(yōu)選為5-lOmL/mmol 末端塊。
[0027]本發(fā)明的方法可采用的銅催化劑例如一價或者二價的銅鹽，例如Cul，CuCl，CuBr， Cu (MeCN)4PF6，Cu (MeCN)4BF4等，優(yōu)選Cul。可用商品化試劑，無需特殊處理。其用量優(yōu)選在基 于所述末端炔的10-50 %。
[0028] 上述反應(yīng)時間在1-30個小時，反應(yīng)溫度為30_90°C。加熱過程可采用油?。ɡ绻?油、石蠟油等)或者其它加熱方式。
[0029] 本發(fā)明優(yōu)選在反應(yīng)完成后對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行后處理，包括抽濾，濃縮和純化。
[0030] 所述抽濾過程可使用砂芯漏斗在減壓的條件下過濾。
[0031] 所述濃縮過程可采用常壓蒸餾、減壓蒸餾等方法，例如用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空濃縮。
[0032] 所述純化過程是通過柱層析得到純凈的產(chǎn)物。
[0033] 本發(fā)明的方法首次實現(xiàn)了芳基磷酯重氮/烷基磷酯對甲苯磺酰腙和末端炔偶聯(lián)轉(zhuǎn) 化得到1，1，3-三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯，反應(yīng)效率高，反應(yīng)成本低，可廣泛用于制備1，1， 3_三取代聯(lián)二烯基磷酸二甲酯化合物。和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)勢：
[0034] 1)本發(fā)明所涉及的主要原料為芳基磷酯重氮/烷基磷酯對甲苯磺酰腙，芳基磷酯 重氮由已知方法制備;烷基磷酯對甲苯磺酰腙可以經(jīng)由苯甲酰磷酸二甲酯和對甲基苯磺酰 肼生成腙，然后用碳酸鉀處理制備，且價格低廉，無需復(fù)雜操作；
[0035] 2)烷基磷酯對甲苯磺酰腙是烷基磷酯的前體，烷基磷酯對甲苯磺酰腙與堿在加熱 條件下原位生成烷基磷脂重氮，控制反應(yīng)條件可以發(fā)生與芳基磷酯重氮相同的后續(xù)反應(yīng)；
[0036] 3)本發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)使用的催化劑為廉價的金屬銅鹽，相比于之前的偶聯(lián) 或者重排反應(yīng)使用的催化劑或者金絡(luò)合物等作為催化劑是一個重要的補充；
[0037] 4)本發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)對官能團(tuán)具有很好的容忍性和普適性，芳香基上的取 代基可以為烷基、烷氧基、齒原子(F、C1、Br)等，各種支鏈或者支鏈的烷基也可以完成反應(yīng)；
[0038] 5)本發(fā)明原子經(jīng)濟(jì)好，原料烷基磷酯對甲苯磺酰腙:末端炔摩爾比為1.0-1.5:1。
【具體實施方式】
[0039] 下面結(jié)合實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0040] 實施例1
[0041] 1，3-二苯基聯(lián)二烯基磷酸二甲酯的合成
[0042] 向25mL的長管型反應(yīng)管中加入59mg(即0.26mmol)苯基磷酸二酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二異丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亞銅，lmL 1,4-二氧六環(huán)。反應(yīng)管密封后將 體系內(nèi)置換為氮氣環(huán)境，加入20mg苯乙炔（即0.2mmol)，在80°C下反應(yīng)3小時，反應(yīng)后抽濾掉 體系內(nèi)的固體不溶物，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，以石油醚：乙酸乙酯1:1做洗脫劑柱層析 純化即可得到1，3-二苯基聯(lián)二烯基磷酸二甲酯，產(chǎn)率為85 %。其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0044] 保持其它反應(yīng)條件不變，在50°C下反應(yīng)5小時，產(chǎn)率為83% ;在40°C下反應(yīng)30小時， 產(chǎn)率為75%;
[0045]保持其它反應(yīng)條件不變，增加苯基磷酸二酯重氮用量至68mg(即0.30mmol)，在40 °C下反應(yīng)30小時，產(chǎn)率為90% ;
[0046] 保持其它反應(yīng)條件不變，增加碘化亞銅用量至19mg(即O.lOmmol)，在30°C下反應(yīng) 48小時，產(chǎn)率為60 %;
[0047] 保持其它反應(yīng)條件不變，把碘化亞銅替換為3.9mg CuCl (即0.04mmol)，產(chǎn)率為 10% ；
[0048] 保持其它反應(yīng)條件不變，把碘化亞銅替換為5.7mg CuBr(即0.04mmol)，產(chǎn)率為 15% ；
[0049] 保持其它反應(yīng)條件不變，把碘化亞銅替換為14.9mg Cu(MeCN)4PF6( 即0.04mmol)， 產(chǎn)率為30%;
[0050] 保持其它反應(yīng)條件不變，把碘化亞銅替換為12 · 6mg Cu(MeCN)4BF4( g卩0 · 04mmol)， 產(chǎn)率為12%;
[0051 ]該化合物為無色液體，其核磁數(shù)據(jù)如下：
[0052] 4 NMR(400MHz，CDC13)S7.64((1, J = 8.0Hz，2H) ,7.31-7.35(m，6H) ,7.25-7·27(ι?， 2H)，6.76((1, J=12.4Hz，lH)，3.80((1, J= 11 ·6Ηζ，3Η)，3.77((1, J= 11 ·2Ηζ，3Η) ;13C 匪R (100MHz，CDCl3)S212.58(d，J = 2.7Hz)，131.24((1, J = 8 ·0Hz)，130.96((1, J = 7 ·7Ηζ)， 128.86(d,J=1.2Hz) ,128.63,127.98,127.48(d,J = 6.0Hz),127.11,127.08,100.60(d,J = 187.2Hz),97.95(d ,J = 15.2Hz),53.30(d ,J = 6.6Hz),53.22(d ,J = 6.4Hz).
[0053] 實施例2
[0054] 1 -(4-氯苯基)-3-苯基聯(lián)二烯基磷酸二甲酯的合成
[0055] 向25mL的長管型反應(yīng)管中加入45mg(即0.26mmol)苯基磷酸二甲酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二異丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亞銅，lmL 1,4-二氧六環(huán)。反應(yīng)管密封后將 體系內(nèi)置換為氮氣環(huán)境，加入27mg對氯苯乙炔（即0.2mmol)，在80°C下反應(yīng)3小時，反應(yīng)后抽 濾掉體系內(nèi)的固體不溶物，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，以石油醚：乙酸乙酯1:1做洗脫劑柱 層析純化即可得到1-(4-氯苯基)-3-苯基聯(lián)二烯基磷酸二甲酯，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0057]該化合物為無色液體，產(chǎn)率為86%，其核磁數(shù)據(jù)如下：
[0058] 4^^(40010^,00(:13)37.61((1,1 = 8.0^,211),7.27-7.38(111,711),6.73((1,1 = 12 ·8Ηζ，1H)，3.81((1, J= 11.2Hz，3H)，3.78((1, J= 10.8Hz，3H);13C NMR(100MHz，CDC13)S 212.66(d,J = 2.7Hz) ,133.77(d,J = 2.0Hz) ,130.75(d,J = 76Hz) ,129.95(d,J = 8.1Hz), 129 · 16(d，J= 1 · 1Hz)，128 ·79，128· 35(d，J = 2· 3Hz)，128 · 23，127.59(d，J = 5.9Hz) ,101.19 (d ,J = 186.9Hz),97.16(d ,J = 15.3Hz),53.42(d ,J = 6.7Hz),53.35(d ,J = 6.9Hz).
[0059] 實施例3
[0060] 1-(4-溴苯基)-3-苯基聯(lián)二烯基磷酸二甲酯的合成
[0061 ] 向25mL的長管型反應(yīng)管中加入59mg(即0.26mmol)苯基磷酸二甲酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二異丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亞銅，lmL 1,4-二氧六環(huán)。反應(yīng)管密封后