1-（4-羥基-3-芳基苯基）-2-丙酮及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新化合物的制備與應(yīng)用;具體是1-(4-羥基-3-芳基苯基)-2-丙酮 的制備與作為流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 和厚樸酚(Honokiol)是厚樸的主要活性成分之一。近年來隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深 入，人們發(fā)現(xiàn)和厚樸酚及其衍生物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗焦慮、抗流感等廣泛 的作用。
[0004] 和厚樸酚對(duì)大腸桿菌、鏈球菌和金黃色葡萄球菌具有較強(qiáng)的抑制作用，其IC5q均小 于 10yg/mL[成都大學(xué)學(xué)報(bào)，2003,22(2): 18-20] Xhiang等[Eur J Pharmacol，2009,610: 119-127]研究發(fā)現(xiàn)和厚樸酚可通過下調(diào)⑶X-2誘導(dǎo)型NO合成酶基因的表達(dá)和NF-kB調(diào)控的 前炎癥因子來抑制炎癥;Amblard等[Bioorg Med Chem, 2007，17( 16):4428-4431 ]證明了和 厚樸酚具有較強(qiáng)的抗病毒效果，其在PBM細(xì)胞中，抗HIV活性的EC5q為3.3ymol/L; Luo等 [Bioorg Med Chem Lett，2009,19(9) :4702-4705]研究了和厚樸酚對(duì)腫瘤細(xì)胞K562、SPC-Al、A549、A2780和A2780/cis的抑制活性，其IC 5Q分別為21 · 1、36 · 1、35 ·0、30 · 5和41 · 2ymol/ L;Kuribara等[Planta Med，2001，67(8):709-713]在研究厚樸的抗焦慮作用時(shí)，證明和厚 樸酚是產(chǎn)生抗焦慮作用的主要成分。Ulrike等[1.似丨.？仰(1，2014,77,563-570]采用化學(xué)發(fā) 光法測得其對(duì)PR/8/34和Β/55/08兩種病毒毒株的IC 5〇分別為3.01ymol/L和1.39ymol/L。
[0005] Lin等[World J Gastroenterol，2004,10(23) :3459_3463]描述了一類和厚樸酸 衍生物的合成，發(fā)現(xiàn)和厚樸酚的4'-羥基被甲基化后對(duì)肺癌細(xì)胞A549有較高的抑制活性。 Kong等[Bioorg Med Chem Lett，2005,15:163-166]合成了和厚樸酸類似物并探討了構(gòu)效 關(guān)系，證明至少保留一個(gè)酸羥基才會(huì)顯示細(xì)胞毒性。Kuo等[Phytochemi stry，2013,85:153-160]從厚樸中分離得到5種和厚樸酚類似物，發(fā)現(xiàn)它們有相當(dāng)或更好的抗炎活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一類1-( 4_羥基_3_芳基苯基）_2_丙酮、其制備方 法、藥物組合物和用途。
[0007] 為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供了一類化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的1-(4_羥基-3-芳基 苯基)-2_丙酮：
[00?0] Ar選自：3_稀丙基_4_羥基苯基、3_稀丙基_4_甲氧基苯基、3_稀丙基_4_乙氧基苯 基或2-甲基苯并呋喃-5-基。
[0011] 進(jìn)一步的，優(yōu)選的化合物選自：1-[4_羥基-3-(2_甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙 酮和1-[4_羥基-3-(3-烯丙基-4-羥基苯基)苯基]-2-丙酮。
[0012] 本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了第一方面所述1-(4_羥基-3-芳基苯基)-2_ 丙酮的制備方法，其特征在于它的制備反應(yīng)如下：
[0014] Ar選自：3_稀丙基_4_羥基苯基、3_稀丙基_4_甲氧基苯基、3_稀丙基_4_乙氧基苯 基或2-甲基苯并呋喃-5-基。
[0015]本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是還提供了第一方面所述1-(4_羥基-3-芳基苯基)_ 2_丙酮的制備方法，其中1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮的制備反應(yīng) 如下：
[0017] 本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物的藥物組合物，該藥 物組合物含有治療有效量的本發(fā)明的1-(4_羥基-3-芳基苯基)_2_丙酮，以及任選的含有藥 用載體。其中所述的藥用載體指藥學(xué)領(lǐng)域常用的藥用載體;該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公 知的方法制備。可通過將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑 和/或輔劑組合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含 量通常為0.1 %~95%重量百分比。
[0018] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。
[0019] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液）、乳劑(包括〇/V型、w/ο型和復(fù)乳）、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、顆粒劑、散 劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉)霧劑、噴霧劑等;半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0020] 本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
[0021] 為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等;濕潤劑可以是水、乙 醇、異丙醇等;粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維 素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等;潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0022] 還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0023] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合 劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
[0024]為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物 作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、PH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶 劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β_環(huán)糊精等;PH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫 氧化鈉等;滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉 針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0025] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0026] 為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0027] 本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供本發(fā)明第一方面所述1-(4_羥基-3-芳基苯 基)_2_丙酮以及第三方面所述藥物組合物在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑方面的應(yīng)用。 [0028]有益技術(shù)效果：
[0029] 本發(fā)明的1-(4_羥基-3-芳基苯基)_2_丙酮是一類新結(jié)構(gòu)類型的具有流感病毒神 經(jīng)氨酸酶抑制活性的化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 1-[4_羥基-3-(3_烯丙基-4-羥基苯基)苯基]-2-丙酮的制備
[0034] (1)3'，5-二烯丙基-2，4'_二苯甲酰氧基聯(lián)苯的制備
[0035] 20mmol和厚樸酸、60mmol三乙胺、2mmol DMAP和40m 1二氯甲燒，冰浴下滴加44mmo 1 苯甲酰氯，Ih滴畢，室溫?cái)嚢?.5h;加入40ml水，分液，有機(jī)層用2 X 20ml水洗滌，無水Na2SCk 干燥，減壓蒸餾，得黃棕色油狀液體3 '，5-二烯丙基-2，4 二苯甲酰氧基聯(lián)苯，收率98.4 %。 [0036] (2)1-(3'_烯丙基-4'，6-二苯甲酰氧基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基)-2-丙酮的制備
[0037] 在高壓反應(yīng)爸中加入5mmol 3'，5-二稀丙基_2,4'_二苯甲酰氧基聯(lián)苯、0.3mmol 卩(1(：12