一種抗腫瘤的化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及靶向甲狀腺激素受體相互作用 13(Thyroid hormone Receptor Interactor 13，TRIP13)基因或蛋白的小分子化合物7-((4-(吡啶-4-亞甲基）苯基）氨基甲?；┤h(huán)[3.2.2.02' 4]壬-8-烯-6-甲酸（7-((4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl)carbamoyl)tricyclo[3.2.2.0 2,4]non-8-ene-6-carboxylic acid，TI17)以及TI17在制備以TRIP13基因或蛋白為靶標(biāo)的藥物中的應(yīng)用，尤 其是TI17在制備以TRIP13基因或蛋白為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 多發(fā)性骨髓瘤是常見于中老年人群的惡性單克隆性漿細(xì)胞疾病，約占血液系統(tǒng)惡 性腫瘤的10%，居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第2位，其中位生存時(shí)間為5~6年。傳統(tǒng)治療多發(fā)性骨 髓瘤的主要方法是化療和造血干細(xì)胞移植，其臨床療效很難維持。近10年來，隨著新型藥物 如蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺及來那度胺等的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患 者的完全緩解率及總體生存率明顯提高。但仍存在以下不足:首先，以上這些藥物在復(fù)發(fā)/ 難治患者中的單藥有效率僅為25%~50% ;其次，盡管無疾病生存時(shí)間得到延長，但多數(shù)患 者終將復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)顯著的藥物抵抗;第三，神經(jīng)炎等某些嚴(yán)重的副作用限制了藥物的應(yīng) 用。因而，研發(fā)新的治療藥物仍然是目前多發(fā)性骨髓瘤治療所需面臨的重要難題。
[0003] 淋巴瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在我國常見惡性腫瘤中占第8位，并且 近年來它的發(fā)病率仍在逐漸增加。新的化療方案、單克隆抗體、細(xì)胞免疫治療等治療方式已 經(jīng)顯著改善了淋巴瘤患者的生存。特別是利妥昔單抗的出現(xiàn)，使淋巴瘤的治療有了突破性 的進(jìn)展，尤其是對CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤，有效率更高，緩解時(shí)間更長，顯著改善預(yù)后。但 是，淋巴瘤患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥的比例仍然很高。因此仍需進(jìn)一步研發(fā)新藥，以提高淋巴瘤 的治療效果與治愈率。
[0004] TRIP13(Thyroid hormone receptor interactor 13,甲狀腺激素受體相互作用 13)基因位于染色體5pl5.33區(qū)域，編碼含有432個氨基酸的蛋白。該基因在細(xì)胞有絲分裂和 減數(shù)分裂階段，對染色體重組和染色體結(jié)構(gòu)的完善具有重要作用。研究已表明，TRIP13基因 在前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等多種腫瘤中高表達(dá)。并且，TRIP13 基因高表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力，進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞對放化療的抵抗，與腫瘤 發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。靶向TRIP13基因可用于相關(guān)腫瘤的治療，而目前尚無靶向 TRIP13基因的相關(guān)藥物。
[0005] 目前也未見小分子化合物7-((4-(吡啶-4-亞甲基）苯基）氨基甲?；┤h(huán) [3.2.2.02, 4]壬-8-烯-6-甲酸的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種抗腫瘤的化合物7-((4_(吡啶_ 4-亞甲基)苯基)氨基甲酰基)三環(huán)[3·2· 2.02'4]壬-8-烯-6-甲酸及其制備方法和應(yīng)用。
[0007]在本發(fā)明的第一方面，提供了一種抗腫瘤的化合物(命名為TI17)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 為：
[0009] 1'117分子式為〇231122他〇3，分子量為374 · 44。
[0010] 在本發(fā)明的第二方面，提供了所述化合物TI17的晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽 或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
[0011] 在本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有藥學(xué)上可接 受的賦形劑或載體，以及所述化合物TI17或所述化合物TI17的晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī) 酸鹽或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
[0012] 在本發(fā)明的第四方面，提供了所述化合物TI17的制備方法，包括以下步驟:化合物 1和化合物3溶于DMF，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，然后減壓蒸干溶劑，殘余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié) 晶，即得目標(biāo)化合物，
[0013] 其中，所述化合物1結(jié)構(gòu)式為：
[0014] 所述化合物3結(jié)構(gòu)式為：
[0015] 在本發(fā)明的第五方面，提供了所述化合物TI17,或所述化合物TI17的晶型、藥學(xué)上 可接受的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途：
[0016] 作為一個優(yōu)選例，提供了所述化合物TI17,或所述化合物TI17的晶型、藥學(xué)上可接 受的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物以甲狀 腺激素受體相互作用13基因或蛋白為靶標(biāo)。
[0017] 作為另一優(yōu)選例，提供了所述化合物TI17,或所述化合物TI17的晶型、藥學(xué)上可接 受的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于抗 腫瘤。
[0018] 所述腫瘤為多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌或非小細(xì)胞肺癌，但不僅限 于此。
[0019] 作為另一優(yōu)選例，提供了所述化合物TI17,或所述化合物TI17的晶型、藥學(xué)上可接 受的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥在制備試劑中的應(yīng)用，所述試劑用于：
[0020] a)抑制甲狀腺激素受體相互作用13蛋白活性;或 [0021 ] b)抑制多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤細(xì)胞的增殖。
[0022]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：
[0023] 1、本發(fā)明合成了一種新型小分子化合物TPI17;
[0024] 2、本發(fā)明的化合物TPI17的合成方法步驟簡單，得率高；
[0025] 3、本發(fā)明證實(shí)了化合物TPI17可顯著抑制TRIP13蛋白活性，因此可用于制備靶向 TRIP13基因或蛋白的藥物，其相對于非靶向藥物而言，效果更好，副作用也相對較少，在癌 癥領(lǐng)域有很好的藥用前景；
[0026] 4、本發(fā)明進(jìn)一步證實(shí)了 TPI17可顯著抑制多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。
【附圖說明】
[0027] 圖1為TI17與TRIP13蛋白的分子對接結(jié)果，TRIP13蛋白以灰色卡通模型顯示，與 TI17形成氫鍵的氨基酸以灰色棍狀模型顯示，TI17以綠色棍狀模型顯示，氫鍵以黑色虛線 顯不O
[0028]圖2為TI17在體外與TRIP13蛋白結(jié)合的測定結(jié)果。
[0029] 圖3為TI17在體外與ADP競爭結(jié)合TRIP13蛋白的測定結(jié)果。
[0030] 圖4-圖6分別為TI17對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞(ARP-1細(xì)胞、0CI-MY5細(xì)胞、H929細(xì)胞）的 抑制曲線。
[0031]圖7-圖8為TI17抑制多發(fā)性骨髓瘤的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0032] 圖9-圖10分別為TI17對淋巴瘤細(xì)胞(0CI-LY8細(xì)胞、SUDHL-4細(xì)胞)的抑制曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 本文中，"前藥"是指一個試劑在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為原型藥。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谀?種情況下，它們可能比原型藥容易給藥。前藥通常是藥的前體，接下來的給藥和吸收被轉(zhuǎn)化 為活性物質(zhì)，或通過一些過程變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的種類，如通過代謝途徑轉(zhuǎn)化。一些前藥具有的 化學(xué)基團(tuán)使其活性較低和/或?qū)Ρ仍退幍娜芙庑曰蛞恍┢渌再|(zhì)有所改變。一旦前藥的 化學(xué)基團(tuán)被去除和/或?qū)ζ湫揎棧玫交钚运帯?br>[0034] 所述藥物組合物可以是固體形式或是液體形式，其劑型可以是片劑、分散片、含 片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、注射劑、粉針劑或氣霧劑等。當(dāng)本發(fā)明 化合物用于上述用途時(shí)，可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋 劑等，而且可以用如下形式口服給藥:片劑、丸劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有 如約0.05-5%懸浮劑）、糖漿(含有如約10-50%糖）、和酏劑(含有約20-50%乙醇），或以外 用方式給藥:軟膏劑、凝膠、含藥膠布等，或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì) 中含有約0.05-5%懸浮劑)進(jìn)行非腸胃給藥。例如，這些藥物制劑可含有與載體混合的約 0.01-99%，更佳地約為0.1-90% (重量）的活性成分。適合的給藥途徑包括但不限于口服、 靜脈注射、直腸、氣霧劑、非腸道給藥、眼部給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給藥、陰道給藥、耳道給藥、 鼻腔給藥及局部給藥。
[0035] "藥學(xué)上可接受的載體"指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)， 它們適合人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指代是組合物中 各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的療效。藥學(xué)上 可接受的載體部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等）， 纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等），明膠，滑石粉，固 體潤滑劑(如硬脂酸鈉、硬脂酸鎂），硫酸鈣，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等），多 元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等），乳化劑（如吐溫類）、潤濕劑（如十二烷基磺酸 鈉），著色劑，調(diào)味劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防腐劑，無熱原水等。
[0036] 下面結(jié)合附圖對本發(fā)明提供的【具體實(shí)施方式】作詳細(xì)說明。
[0037] 實(shí)施例1 TI 17的制備 [0038]合成反應(yīng)式如下：
[0040]具體制備方法為：
[00411化合物1根據(jù)專利US2006/160803方法制備獲得。
[0042] 化合物I (1.84g，IOmmol)和化合物3(1.90g，IOmmol)溶于 DMF( 20mL)，室溫?cái)嚢?2 小時(shí)。減壓蒸干溶劑，殘余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶（2:1)得到白色固體目標(biāo)化合物2 (2.628，收率70.0%)丄〇]\^:375[]\1+1] +，749[21+1] +;1!1匪1?(4001!^，0150-(16