一種3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶衍生物及其制備與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型含吡啶環(huán)的腙類化合物即3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶衍 生物及其制備與應用。
【背景技術】
[0002] 如今，在農(nóng)藥和醫(yī)藥領域含氮雜環(huán)化合物的合成是一個重要的方向。吡啶衍生物 往往呈現(xiàn)出廣泛而多樣的生物活性。一些報道顯示吡啶衍生物通常表現(xiàn)出除草活性，抗真 菌活性，殺菌活性，抗腫瘤活性等等。此外，席夫堿結構被認為是在藥物發(fā)現(xiàn)方面的核心，特 別是腙。據(jù)報道腙類衍生物展現(xiàn)出多樣的生物活性，例如，殺蟲活性，抗癌活性，殺螨活性， 抗真菌活性，殺菌活性和抗微生物活性等等。另外，由于氟原子獨特的性質(zhì)，例如高電負性， 高親油性，小的原子半徑等等，因此含氟化合物常常表現(xiàn)出極佳的生物活性，它們中的一些 已經(jīng)被開發(fā)成商品藥物。
[0003] 微波照射在現(xiàn)代有機合成化學方面是一種有用的合成技術。與傳統(tǒng)方法相比，微 波合成具有如下優(yōu)點:縮短反應時間，提高產(chǎn)率，加熱快，環(huán)境友好等等。
[0004] 本發(fā)明提供了一種具有殺菌活性的新型化合物3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶衍 生物的制備方法與應用技術。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的是提供一種具有殺菌活性的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶衍生物及 其制備方法與應用，通過微博輔助以較簡便的方法合成了一系列新化合物，并這些化合物 有些具有良好殺菌活性，為新農(nóng)藥的合成探索了方法和制備技術。
[0006] 所述一種3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物，其特征在于該類化合物結構通 式如式(I)所示：
式（I)中：R為呋喃、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基為鹵素、甲氧基、硝基、甲 基、三氟甲基。
[0007] 所述的一種3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物，其特征在于式（I)中R為下列 之一:2_氣苯基、4_漠苯基、4_甲基苯基、3_甲基苯基、2_漠苯基、4_氣苯基、2_甲氧基苯基、 3-氯苯基、2，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、呋喃。
[0008] 所述的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于包括如下 步驟： 1)向2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶中逐滴加入85%水合肼溶液，于有機溶劑A中，加熱回流 制得如式（Π )所不3-氯-2-餅基-5二氣甲基R比啶，
2)將醛溶液加入到步驟1)得到的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶溶液中，在乙酸催化作 用下，于有機溶劑B中微波輔助反應，反應結束后抽濾，重結晶，制得如式(I)所示的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物，微波輔助條件為：150W、85°C、200ps i下微波照射15分鐘。
[0009] 本發(fā)明的反應方程式如下：
所述的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于所述水合肼水 溶液的用量以水合肼物質(zhì)的量計，2,3_二氯-5-三氟甲基吡啶與水合肼物質(zhì)的量之比為1:2 ~5,優(yōu)選為1: 4。
[0010] 所述的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于所述有機 溶劑A為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)或乙醇中的一種或多種，優(yōu)選乙醇;所 述有機溶劑A體積用量以2，3_二氯-5-三氟甲基吡啶物質(zhì)的量計為20~50ml/mmol，優(yōu)選 40mI/mmol〇
[0011] 所述的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于步驟2)中 所述重結晶溶劑為石油醚、甲醇、正己烷或乙醇中的一種或多種，優(yōu)選乙醇。
[0012] 所述的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于步驟2)中 所述醛為苯基醛或取代苯基醛。
[0013] 所述的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于步驟2)中 所述有機溶劑B與有機溶劑A相同，所述有機溶劑B為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4-二 氧六環(huán)或乙醇中的一種或多種，優(yōu)選乙醇;所述有機溶劑B體積用量以3-氯-2-肼基-5-三氟 甲基吡啶的物質(zhì)的量計為5~15ml/mmol，優(yōu)選為10ml/mmol。
[0014] 所述的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于步驟2)中 3_氯-2-肼基吡啶與醛、乙酸的物質(zhì)的量之比為1:1~2:0.1~0.2，優(yōu)選為1:1:0.1。
[0015] 所述的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物在制備殺菌劑中的應用，具體所述 殺菌劑為防治番前細菌性斑點?。⊿temphylium lycopersici(Enjoji)Yamamoto)、黃瓜枯 萎?。‵usarium oxysporum. sp · cucumebrium)、番前灰霉?。˙otrytis cinerea)的殺菌劑。
[0016] 進一步，本發(fā)明所述式（I)所示3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物在制備殺 菌劑中的濃度為500~100ppm。
[0017] 進一步，本發(fā)明所述式（I)所示3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物在制備防 治番茄細菌性角斑病殺菌劑中的應用，所述式（I)所示化合物為（1-1~13)所示化合物，最優(yōu) 選(I -13 )所示化合物。
[0018] 進一步，本發(fā)明所述式（I)所示3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶類化合物在制備防 治黃瓜枯萎病菌殺菌劑中的應用，所述式（I)所示化合物為（1-1~113)所示化合物，最優(yōu)選 (1-13)所示化合物。
[0019] 本發(fā)明所述有機溶劑A、有機溶劑B均為有機溶劑，字母本身沒有含義。
[0020] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在:本發(fā)明提供了一種3-氯-2-肼 基-5-三氟甲基吡啶衍生物及其制備方法與制備殺菌劑中的應用，其原料簡單易得，工藝簡 單，操作方便，通過采用微波輔助反應，加熱快，大大縮短了反應時間，提高了產(chǎn)率，環(huán)境友 好。本發(fā)明所述化合物在lOOPg/ml濃度下對番茄細菌性角斑病表現(xiàn)出了較好的抑制性，抑 制率高達79.76%，對黃瓜枯萎病菌表現(xiàn)出了較好的抑制性，抑制率高達63.33%;本發(fā)明所述 化合物為具有殺菌活性的新化合物，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎。
【具體實施方式】
[0021] 下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此： 實施例1 3_氯_2_ (2_ (2_氣苯基)餅基)_5_二氣甲基P比啶的制備 (1)3-氯_2_餅基_5_二氣甲基P比啶式（Π )的合成： 將2，3_二氯-5-三氟甲基吡啶（7.5mmol)，溶于乙醇（300ml)，逐滴加入水合肼 (30mmol)，加熱回流72h，制得式（Π )所不3-氯_2_餅基_5_二氣甲基吡啶； (2 ) 3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶衍生物式（I)的合成： 式（Π )所示的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶（21 Img，Immol )，乙醇（10ml)，乙酸 (0.1mmol)，2-氟苯甲醛（lmmol)混合，加入CEM壓力罐中，然后微波合成儀在（150W，85°C， 200psi，15minutes)條件下工作，完成后微波儀通過壓縮空氣將其冷卻至室溫，抽濾，乙醇 重結晶，制得目標化合物式(I -I)所不3-氯_2-(2-( 2-氟苯基)肼基)_5_二氟甲基P比啶，產(chǎn)率
[0022] 3-氯-2-(2-(2_氟苯基）肼基）_5_三氟甲基吡啶πκρ· gg-lOlUH 匪R (CDCl3, 400 MHz), δ： 7.05-7.34(m, 3H, Ph-H), 7.78 (s, 1H, N=CH-), 8.13(t, J = 7.9 Hz, 1H, Ph-H), 8.32(s, 1H, Py-H), 8.51(s, 1H, Py-H), 8.78(s, 1H, NH); ESI-MS: 316 Elemental Analysis for C13H8CIF4N3: C, 49.15; H, 2.54; N, 13.23; found: C 49.10, H 2.55， N 13.22。
[0023] 實施例2 2-(2_(4-溴苯基)肼基)-3_氯-5-三氟甲基吡啶的制備 (1)3-氯_2_餅基_5_二氣甲基P比啶式（Π )的合成： 將2，3_二氯-5-三氟甲基吡啶（7.5mmol)，溶于乙醇（300ml )，逐滴加入水合肼 (30mmol)，加熱回流72h，制得式（Π )所不3-氯_2_餅基_5_二氣甲基吡啶； (2 ) 3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶衍生物式（I)的合成： 式（Π )所示的3-氯-2-肼基-5-三氟甲基吡啶（21 Img，Immol )，乙醇（10ml)，乙酸 (O. ImmoI)，4-溴苯甲醛（ImmoI)混合，加入CEM壓力罐中，然后微波合成儀在（150W，85°C， 200psi，15minutes)條件下工作，完成后微波儀通過壓縮空氣將其冷卻至室溫，抽濾，石油 釀重結晶，獲得式（1 _2)所不的2-(2_(4_溴苯基)餅基)_3_氯_5_二氣甲基吡啶，廣率86%。
[0024] 2-(2-(4_溴苯基)肼基)-3_氯-5-三氟甲基吡啶m.p. ΠΘ-ΗΟυΗ NMR (CDCl3, 400 MHz), δ： 7.57(d, J = 7.6 Hz, 2H, Ph-H), 7.69(d, J = 7.7 Hz, 2H, Ph-H), 7.77(s, 1H, N=CH-), 8.00(s, H, Py-H), 8.51(s, 1H, Py-H), 8.70(s, 1H, NH); ESI-MS: 377 [M-H]-; Elemental Analysis for Ci3H8BrClF3N3: C, 41.24; H, 2.13; N, 11.10; found: C 41.20, H 2.35， N 11.32。
[0025]實施例3 3-氯-2-(2_(4-甲基苯基)肼基)-5_三氟甲基吡啶的制備 將實施例1步驟1)中的有機溶劑改為1，4-二氧六環(huán)，2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶與水合 肼物質(zhì)的量之比為1: 5,以2,3_二