7.631(d,lH ,J = 7.2), 7.587(d,lH ,J = 8.4),7.516(d,lH ,J = 16.2),7.417(m,lH),7.400(m,lH),7.365(d,lH J = 7.8),7.121(m,lH),7.105(m,lH),7.076(m,lH),5.168(brs,lH),4.033(t,lH,J=7.2), 3.088-2.758(m，2H),2.712-2.557(d，2H，J=12.6,12.0),2.217-2.105(m，2H),2.145= 2.037(d，2H，J = 14.4,14.4)，1.459-1.449(s，6H) ,0.449-0· 204(m，4H)。
[0041 ] 實施例2
[0042] (I)將12g(0·30mol)氫氧化鈉加入62ml純化水中，攪拌降溫至0_10°C下加入1_(疏 基甲基)_環(huán)丙基乙酸16.0g(0.11mol)攪拌反應(yīng)3h，得1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸二陰離子 二鈉溶液；
[0043] (2)將50g(0.11mol)喹啉二醇類化合物加入500ml純化水中，控溫10-30°C下加入 氫氧化鈉5.7g(0.14mol)，四丁基溴化銨1.8g(0.0055mol)攪拌0.5h，降溫至0_5°C下加入對 甲苯磺酰氯 23g(0.12mol)iS2h;
[0044] (3)步驟(2)的溶液控溫至5_10°C下Ih內(nèi)加入1-(巰基甲基)環(huán)丙基乙酸二陰離子 二鈉溶液繼續(xù)反應(yīng)l〇h，得孟魯司特的水溶液；
[0045] (4)升溫至10-20°c，用乙酸乙酯150ml*3萃取雜質(zhì)3次，水相用50%乙酸調(diào)節(jié)pH = 8-8.5，用乙酸乙酯150ml*2萃取雜質(zhì)2次，水相用50 %乙酸調(diào)節(jié)pH= 3-4，保溫攪拌析晶IOh， 抽濾，50-60°C下鼓風(fēng)干燥得淡黃色粉末56.2g，收率88.0 %，HPLC檢測純度大于99.5 %，手 性純度大于99.5%。
[0046] 實施例3
[0047] (1)將10g(0 · 25mol)氫氧化鈉加入58ml純化水中，攪拌降溫至0_10°C下加入1_(疏 基甲基)_環(huán)丙基乙酸16.0g(0.11mol)，攪拌反應(yīng)3h，得1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸二陰離子 二鈉溶液；
[0048] (2)將50g(0.11mol)喹啉二醇類化合物加入500ml純化水中，控溫10-30°C下加入 氫氧化鉀7.8g(0.14mol)，四丁基溴化銨1.8g(0.0055mol)攪拌0.5h，降溫至0_5°C下加入對 甲苯磺酰氯 23g(0.12mol)iS2h;
[0049] (3)步驟(2)的溶液控溫至0_5°C下，Ih內(nèi)加入1-(巰基甲基)環(huán)丙基乙酸二陰離子 二鈉溶液繼續(xù)反應(yīng)l〇h，得孟魯司特的水溶液；
[0050] (4)升溫至10-20°c，用乙酸乙酯150ml*3萃取雜質(zhì)3次，水相用50%乙酸調(diào)節(jié)pH = 8-9,用乙酸乙酯150ml*2萃取雜質(zhì)2次;水相用50%乙酸調(diào)節(jié)pH=3-4,保溫攪拌析晶10h，抽 濾，50-60°C下鼓風(fēng)干燥得淡黃色粉末57 . Og，收率89.3 %，HPLC檢測純度大于99.5 %，手性 純度大于99.9%。
[0051 ] 實施例4
[0052] (1)將10g(0 · 25mol)氫氧化鈉加入58ml純化水中，攪拌降溫至0_10°C下加入1-(疏 基甲基)環(huán)丙基乙酸16.0g(0.11mol)攪拌反應(yīng)3h，得1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸二陰離子二 鈉溶液；
[0053] (2)將50g(0.11mol)喹啉二醇類化合物加入500ml純化水中，控溫10-30°C下加入 氫氧化鈉5.7g(0.14mol)，四丁基溴化銨1.8g(0.0055mol)攪拌0.5h，降溫至0_5°C下加入對 甲苯磺酰氯 23g(0.12mol)iS2h;
[0054] (3)步驟(2)的溶液控溫至0_5°C下Ih內(nèi)加入1 -(巰基甲基)環(huán)丙基乙酸二陰離子二 鈉溶液繼續(xù)反應(yīng)l〇h，得孟魯司特的水溶液；
[0055] (4)升溫至10-20°c，用乙酸乙酯150ml*3萃取雜質(zhì)3次，水相用50%乙酸調(diào)節(jié)pH = 8-9，用乙酸乙酯150ml*2萃取雜質(zhì)2次，水相用50%酒石酸調(diào)節(jié)pH= 3-4;保溫攪拌析晶IOh， 抽濾，50-60°C下鼓風(fēng)干燥得淡黃色粉末56.6g，收率88.6 %，HPLC檢測純度大于99.5 %，手 性純度大于99.9%。
[0056] 對比例：
[0057]采用甲基磺酰氯代替對甲苯磺酰氯，其余同實施例1。干燥得淡黃色粉末52.0g，收 率81.4%，HPLC檢測純度大于99.0%，手性純度大于99.9%?？梢姴捎脤妆交酋Ｂ瓤商岣?產(chǎn)物收率。
【主權(quán)項】
1. 一種孟魯司特的制備方法，其特征是， (1) 將無機堿水溶液降溫至o-io°c，加入1-(琉基甲基)-環(huán)丙基乙酸，攬拌反應(yīng)1-化，得 1 -(琉基甲基)-環(huán)丙基乙酸二陰離子堿溶液； 所述無機堿溶液中的無機堿與1-(琉基甲基)-環(huán)丙基乙酸的摩爾比為1.5-4.0:1; (2) 將哇嘟二醇類化合物溶于水中，加入無機堿及相轉(zhuǎn)移催化劑，10-30°C下攬拌混勻； 降溫至〇-l〇°C后加入對甲苯橫酷氯反應(yīng)2-化，得對甲苯橫酸醋化合物的水溶液； 所述對甲苯橫酷氯與哇嘟二醇類化合物的摩爾比為1.0-1.5:1;所述哇嘟二醇類化合 物、無機堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1:1.0-2.0:0.02-0.1; 所述哇嘟二醇類化合物與1-(琉基甲基)-環(huán)丙基乙酸的摩爾比為1:0.95-1.5; (3) 在0-10°C下，將步驟（1)所得1-(琉基甲基)-環(huán)丙基乙酸二陰離子堿溶液加入步驟 (2)所得對甲苯橫酸醋化合物水溶液中，攬拌反應(yīng)5-lOh，得孟魯司特的水溶液； (4) 將步驟(3)所得孟魯司特水溶液升溫至10-20°C，加入有機溶劑萃取雜質(zhì);然后水相 加酸調(diào)節(jié)PH8-10,再加入有機溶劑萃取雜質(zhì);然后水相加酸調(diào)節(jié)抑3-6,攬拌析晶，過濾，干 燥得孟魯司特固體； 所述哇嘟二醇類化合物為：所述對甲苯橫酸醋化合物為：2. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，所述步驟(1)和(2)中的無 機堿為碳酸鋼、碳酸鐘、氨氧化裡、氨氧化鋼或氨氧化鐘中的任意一種或多種。3. 如權(quán)利要求2所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，所述無機堿為氨氧化鋼或 氨氧化鐘。4. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，所述步驟(2)中所用相轉(zhuǎn) 移催化劑為芐基Ξ乙基氯化錠、四下基漠化錠、四下基氯化錠、四下基硫酸氨錠、Ξ辛基甲 基氯化錠、十二烷基Ξ甲基氯化錠或十四烷基Ξ甲基氯化錠。5. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，所述步驟(4)中萃取用有 機溶劑為乙酸乙醋、乙酸甲醋、乙酸下醋、Ξ氯甲燒、二氯甲燒、甲苯、乙酸、二乙酸、甲乙酸、 甲基叔下基酸、甲基異下基酬中的一種。6. 如權(quán)利要求5所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，所述步驟(4)中萃取用有 機溶劑為乙酸乙醋或二氯甲燒。7. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，所述步驟(4)中調(diào)節(jié)水相 所用酸為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、憐酸、酒石酸和亞硫酸氨中的一種或多種。8. 如權(quán)利要求8所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，所述步驟(4)中調(diào)節(jié)水相 所用酸為乙酸或酒石酸。9. 如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，W哇嘟二醇 類化合物的用量計，所述步驟(2)中水用量為5-15ml /g。10. 如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的一種孟魯司特的制備方法，其特征是，Wl-(琉基 甲基)-環(huán)丙基乙酸的用量計，所述步驟(1)的無機堿的水溶液中水量為3-8ml/g。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種孟魯司特的制備方法。它是將無機堿水溶液降溫至0-10℃，加入1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸，攪拌反應(yīng)得1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸二陰離子堿溶液；將喹啉二醇類化合物溶于水中，加入無機堿及相轉(zhuǎn)移催化劑攪拌混勻；降溫至0-10℃后加入對甲苯磺酰氯反應(yīng)得對甲苯磺酸酯化合物溶液，然后加入1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸二陰離子堿溶液，攪拌反應(yīng)得孟魯司特的水溶液；再經(jīng)過后處理得到孟魯司特固體。該方法工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，經(jīng)濟環(huán)保，且收率高，易于工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D215/18
【公開號】CN105541711
【申請?zhí)枴緾N201610097120
【發(fā)明人】周先國, 楊慶坤, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 高大龍, 江海平, 周學(xué)文, 楊波勇
【申請人】齊魯天和惠世制藥有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年2月22日