一種依澤麥布中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依澤麥布中間體的制備方法，屬藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依澤麥布(Ezetimube)的化學(xué)名稱是：1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_ 羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2_吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 依澤麥布是第一個也是惟一個批準(zhǔn)用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑制劑，自1987 年誕生以來第一種全新機(jī)制的降膽固醇藥物，能選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，有效減 少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。
[0005] 依澤麥布的合成方法的報道目前已有大量文獻(xiàn)報道，我們在期刊《中國醫(yī)藥工業(yè) 雜志》2004,35(4)，251-253)中報道的依澤麥布合成圖解和《中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理》 2012，5，70-74中的文獻(xiàn)綜述中，可以對目前所報道的合成路線有一個比較全面的概括的了 解。其中主要的商業(yè)化路線如下所示，（S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基惡唑烷-3-基)戊 烷-1，5-二酮也是構(gòu)成依澤麥布母核的重要片段之一。
[0007] 其中在期刊《高?；瘜W(xué)工程學(xué)報》2012,26(6)，1014-1019中依澤麥布的工藝放大 優(yōu)化方法，以（S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基惡唑烷-3-基)戊烷-1，5-二酮作為工藝路 線中的重要原料。一般情況下，通過氟苯和戊二酸酐反應(yīng)得到5-( 4-氟苯基)5-氧戊酸，然后 在制備成5_(4_氟苯基)5_氧戊酸的酰氯，再和(S)-4-苯基惡唑烷-2-酮縮合得到，一共需要 三步線性反應(yīng)得到，反應(yīng)路線如下所示：
[0008]
[0009] 該方案的總收率只有60%左右，而且在第一步傅克反應(yīng)中由于加入了大量的催化 劑三氯化鋁等金屬類化合物，對反應(yīng)產(chǎn)物的分造成巨大麻煩，其中專利CN103694111A中也 報道了該方法的缺陷，而且需要通過對催化劑三氯化鋁的研磨過篩才能提高催化劑在有機(jī) 相中分散性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種依澤麥布中間體的制備方法，是一條新穎的合成路線， 采用匯聚型路線，簡化操作步驟，反應(yīng)過程中分離步驟較少，反應(yīng)周期短，總收率達(dá)到80% 以上，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)手段為：
[0012] 依澤麥布中間體的制備方法，所述依澤麥布中間體為（S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基惡唑烷-3-基)戊烷-1，5-二酮，結(jié)構(gòu)式如下：
[0014] 包括如下步驟：
[0015] 1)將1-(4-氟苯基）乙酮和硅烷保護(hù)劑、有機(jī)堿在溶劑中回流反應(yīng)生成（（1-(4-氟 苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷；
[0016] 2)將(S)-4_苯基惡唑烷-2-酮和硅烷保護(hù)劑、有機(jī)堿在溶劑中反應(yīng)完全，加入丙烯 酰氯縮合得到(S) -3-丙烯酰-4-苯基惡唑烷-2-酮；
[0017] 3)((1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷和（S)-3-丙烯酰-4-苯基惡唑烷-2-酮 通過縮合反應(yīng)得到依澤麥布中間體。
[0018] 步驟1)中所述1-(4-氟苯基）乙酮和硅烷保護(hù)劑、有機(jī)堿的摩爾比為1:( 1.1~ 1.5):(1.5~3.0)。
[0019] 步驟1)中回流反應(yīng)溫度為100~130°C，反應(yīng)時間為10~20小時。
[0020] 步驟1)中所述硅烷保護(hù)劑為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或者叔丁基二甲基氯硅 烷中的一種;有機(jī)堿為三乙胺或者二異丙基乙胺;溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、甲苯或者二氯甲烷中的一種。
[0021] 步驟2)中所述丙烯酰氯、（S)-4_苯基惡唑烷-2-酮、有機(jī)堿、硅烷保護(hù)劑的摩爾比 為（1.05~1.50):1:(1.10~2.50):(1.1~2.00)。
[0022]步驟2)中所述溶劑為甲苯、二氯甲烷中的一種;硅烷保護(hù)劑為三甲基氯硅烷、三甲 基溴硅烷或者叔丁基二甲基氯硅烷中的一種;有機(jī)堿為三乙胺或者二異丙基乙胺。
[0023] 步驟3)中所述（（1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷、（S)-3-丙烯酰-4-苯基惡 唑烷-2-酮的摩爾比例為1: (1.05~1.5)。溶劑為甲苯、二氯甲烷或者乙腈中的一種。
[0024] 步驟3)中反應(yīng)溫度為40~50°C，反應(yīng)時間為30~60分鐘。
[0025] 本發(fā)明提供的依澤麥布中間體的制備方法，合成路線如下所示：
[0027] 采用匯聚型路線，步驟1)合成得到的（（1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷可以 分離或不經(jīng)過分離，進(jìn)入下一步反應(yīng)，反應(yīng)路線短，操作方便，收率高。
[0028] ((1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷的合成，具體為：
[0029] 將1-(4_氟苯基）乙酮、硅烷保護(hù)劑、有機(jī)堿溶于溶劑中，在氮氣保護(hù)下攪拌反應(yīng)， 升溫至100~130°C反應(yīng)10~20小時，然后冷卻至室溫，用石油醚稀釋反應(yīng)液，抽濾除去析出 的沉淀物三乙胺鹽酸鹽，收集濾液，經(jīng)堿洗、水洗、減壓蒸餾后得產(chǎn)物（（1-(4_氟苯基）乙烯 基)氧)三甲基硅烷。
[0030] (S)-3_丙烯酰-4-苯基惡唑烷-2-酮的合成，具體為：
[0031 ]將(s)-4_苯基-2-噁唑酮加入溶劑中，冷卻至0~10°C之間，加入硅烷保護(hù)劑，保持 在0~10°C下攪拌30~60分鐘，滴加有機(jī)堿，滴加過程控制物料溫度在0~10°C之間，滴加完 畢后，繼續(xù)在0~10°C下攪拌反應(yīng)，直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC檢測反應(yīng)完畢(TLC檢 測條件:石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。然后滴加丙烯酰氯，滴加過程控制物料溫度在0~10°C之 間，滴加完畢后，加入無水四丁基氟化銨(TBAF)，反應(yīng)液在室溫下攪拌2-5小時，反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)液倒入冰水中，在室溫下攪拌30~60分鐘，分離有機(jī)相，有機(jī)相用堿液洗滌，分離有 機(jī)相，蒸干有機(jī)相后得到粗產(chǎn)品。向粗產(chǎn)品中加入異丙醇，在20~25°C下攪拌2小時，抽濾， 得到白色固體粉末，干燥后得到產(chǎn)品（S)-3-丙烯酰-4-苯基惡唑烷-2-酮。其中所述丙烯酰 氯、（S)-4-苯基惡唑烷-2-酮、有機(jī)堿、硅烷保護(hù)劑的摩爾比為（1.05~1.50): 1: (1.10~ 2·50):(1·1~2.00)〇
[0032] 依澤麥布中間體(S)-l_(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基惡唑烷-3-基)戊烷-1,5-二 酮的合成，具體為：
[0033] 將（S)-3_丙烯酰-4-苯基惡唑烷-2-酮、（（1-(4_氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷、 碘加入溶劑中，在40~50°C下攪拌直至反應(yīng)完全，然后加入硫代硫酸鈉攪拌30~60分鐘，分 離有機(jī)相，所得有機(jī)相再用水洗滌兩次，減壓蒸干溶劑得到粗品，粗品再用異丙醇重結(jié)晶， 得到產(chǎn)品（S)-1-(4-氟苯基)-5-(2_氧-4-苯基惡唑烷-3-基)戊烷-1,5-二酮;其中，（（1-(4_ 氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷、（S)-3-丙烯酰-4-苯基惡唑烷-2-酮和碘的摩爾比例為1: (1.05~1.5): (0.05~0.15)，溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙腈中的一種。
[0034]有益效果:本工藝路線采用匯聚型路線，生成的（（1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲 基硅烷可以分離或者不經(jīng)過分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，實際反應(yīng)步驟僅為兩步，總收率能 夠達(dá)到80%以上，較現(xiàn)有方法至少提高10%。此外本工藝路線的操作簡單，原料均為已工業(yè) 化的產(chǎn)品，在化工市場上便宜易得，反應(yīng)過程中分離步驟較少，反應(yīng)時間周期短，適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0035] 1-(4_氟苯基）乙酮購自阿拉丁試劑公司，（s)-4_苯基-2-噁唑酮來自江蘇森萱醫(yī) 藥化工有限公司，N-(4-氟苯基)-4_芐氧基苯亞甲胺來自江蘇恒盛藥業(yè)有限公司，三甲基氯 硅烷(TMSCl)來自阿拉丁試劑公司。
[0036]實施例1((1-(4_氟苯基)乙烯基)氧)三甲基硅烷的制備 [0037] 結(jié)構(gòu)式如下：
[0039] 在5001111三口瓶中，加入1-(4-氟苯基）乙酮2(^(0.145111〇1，169.)、三乙胺228 (0.217mol、1.5eq)、三甲基氯硅烷 18.90g(0.174mol、1.2eq)和 100ml N，N-二甲基甲酰胺， 反應(yīng)在氮氣保護(hù)下攪拌，升溫至l〇〇°C保溫10小時，然后冷卻至室溫(25°C)，用石油醚150ml 稀釋反應(yīng)液，析出的沉淀物三乙胺鹽酸鹽用布氏漏斗抽濾除去，收集濾液，再用200ml冰的 10% (wt)碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，有機(jī)相再用200ml水洗滌兩次，減壓蒸餾掉溶劑，得到 固體27. Ig，收率90 %。
[0040] 實施例2((1-(4-氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷的制備 [0041 ] 結(jié)構(gòu)式如下：
[0043] 在500ml三口瓶中，加入1-(4_氟苯基）乙酮2(^(0.145111〇1，169.)、二異丙基乙胺 26.18g(0.203mol、1.4eq)、三甲基氯硅烷 19.69g(0.181mol、1.25eq)和 100mL甲苯，反應(yīng)在 氮氣保護(hù)下攪拌，升溫至l〇〇°C保溫8小時，然后冷卻至室溫，用石油醚150ml稀釋反應(yīng)液，析 出的沉淀物三乙胺鹽酸鹽用布氏漏斗抽濾除去，收集濾液，再用200ml冰的10% (wt)碳酸氫 鈉溶液洗滌有機(jī)相，有機(jī)相再用200ml水洗滌兩次，減壓蒸餾掉溶劑，得到固體25.59g (收率 85%)〇
[0044]實施例3((1-(4_氟苯基）乙烯基)氧)三甲基硅烷的制備 [0045] 結(jié)構(gòu)式如下：
[0047] 在500ml三口瓶中，加入1-(4_氟苯基）乙酮2(^(0.145111〇1，169.)、二異丙基乙胺 26.18g(0.203mol、1.4eq)、三甲基溴硅烷 27.70g(0.181mol、1.25eq)和 100mL甲苯，反應(yīng)在 氮氣保護(hù)下攪拌，升溫至l〇〇°C保溫12小時，然后冷卻至室溫，用石油醚150ml稀釋反應(yīng)液， 析出的沉淀物三乙胺鹽酸鹽用布氏漏斗抽濾除去，收集濾液，再用200ml冰的10%(wt)碳酸 氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，有機(jī)相再用200ml水洗滌兩次，減壓蒸餾掉溶劑，得到固體26.50g，收 率 88 %。
[0048] 實施例4(S)-3_丙烯酰-4-苯基惡唑烷-2-酮的制備
[0049] 結(jié)構(gòu)式如下：
[0051 ] 在5001111三口瓶中，加入（8)-4-苯基-2-噁唑酮2(^(0.122111〇1，169.)和二氯甲烷 200ml，冷卻至0~10°C之間，加入三甲基溴硅烷16g(0.146mol，1.2eq.)，保持在0~10°C下 攪拌30分鐘，滴加三乙胺15.4g(0.152mol，1.25eq.)，滴加過程控制物料溫度在0~10°C之 間，滴加完畢后，繼續(xù)在〇~l〇°C下攪拌2小時直至（s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC檢測反應(yīng) 完畢（TLC檢測條件：石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。然后加入13.22g丙烯酰氯（0.146mol， 1.2eq.)，滴加過程控制物料溫度在0~10°C之間，滴加完畢后，加入1.6g無水四丁基氟化銨 (TBAF，6. Immol，0.05eq .)，反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后