一類含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其藥物組合物、合成方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體為一類含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其藥物組 合物、合成方法與用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 穿心蓮，又名春蓮秋柳，一年生草本植物，長4-8厘米，寬卜2.5厘米。是一種藥用植 物，有清熱解毒、消炎、消腫止痛作用。穿心蓮內(nèi)酯是中藥穿心蓮的主要有效成分，在1962年 由Cava等完成了穿心蓮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)研究。目前，我國已實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。藥物化學工作者利 用酯化反應，合成了脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽，并制成穿琥寧注射液，藥理試驗和 臨床結(jié)果表明其具有顯著的解熱和抗炎作用，在上世紀八十年代在中國上市，并收載于 1992年版四川省藥品標準，臨床用于病毒性肺炎和上呼吸道感染等。另外，我國藥物化學家 利用Michael反應，合成了 14-去氧-12-亞硫酸鈉穿心蓮內(nèi)酯，并制成蓮必治注射液，臨床用 于治療菌痢、急性胃腸炎、肺炎和上呼吸道感染等。對于穿心蓮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)修飾一直是全世 界藥物化學工作者研究的熱點，其中包括美國、印度、中國、韓國等國家。關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯衍 生物的發(fā)現(xiàn)及藥理活性研究可詳見綜述論文和近期論文(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2013,13,298-309；Expert OpinionTherapy Patents,2012,22(2),169-180； Frontiers in Research，2012,39,300_310;RSC advance，2015，5,22510; Med.Chem.Commun.2015,6,702；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2015，25， 2421)〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明正是針對以上技術(shù)問題，提供一種一類結(jié)構(gòu)新穎的含硫原子的穿心蓮內(nèi)酯 衍生物、其藥物組合物、及其合成方法與用途，該含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有抗菌、解熱 的作用，還可以應用于細菌性感染疾病以及引發(fā)的高熱和發(fā)燒癥狀的治療;具有優(yōu)良的抗 炎效果，可用于炎癥疾病的治療。
[0004] 本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：
[0005] -類含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，該衍生物具有如下通式(I)或（I I)的結(jié)構(gòu)：
[0007] 其中，R為苯環(huán)或雜環(huán)，所述的雜環(huán)為吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噻唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噻吩環(huán)或哌 啶環(huán)。苯環(huán)或雜環(huán)上用烷基、鹵原子、硝基、甲氧基或羥基取代基進行取代，取代基的位置為 鄰位、間位或?qū)ξ?，結(jié)構(gòu)中的12位是手性碳，其構(gòu)型為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
[0008] 該含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物為以下24種：


[0012] -類含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0014] a的合成采用2-羥基乙酸乙酯為原料，與對甲苯磺酰氯在有機溶劑中反應l-12h， 得到對甲苯磺酸酯保護的羥基酸酯b，b再與二氯亞砜、草酰氯或乙酰氯在20-80°C反應1-IOh得到中間體a;
[0015] c的合成是將穿心蓮內(nèi)酯溶于有機溶劑中，再向溶液中加入2,2_二甲氧基丙烷和 對甲苯磺酸吡啶，室溫反應2-12小時后，蒸出有機溶劑;殘留物用有機溶劑稀釋，再用弱堿 洗，水洗，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，柱層析或重結(jié)晶，得丙叉基穿心蓮內(nèi)酯c;
[0016] d的合成是將丙叉基穿心蓮內(nèi)酯與中間體a在有機溶劑中，在有機堿的催化下反應 得中間體d;
[0017] II的合成是將中間體d與RSH在強堿的作用下，在有機溶劑或水溶液中反應得到。 II再進一步在酸溶液中反應，得到產(chǎn)物I。
[0018] 所述的有機溶劑為乙醚、二氯甲烷、甲苯或氯仿;所述的有機堿為三乙胺、N，N-二 甲基苯胺或吡啶;所述的強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鉀或碳酸鉀;所 述的酸為鹽酸、硫酸、醋酸或硝酸。
[0019] -類含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥物組合物，該組合物包含治療有效劑量的一種 或多種含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，并將其異構(gòu)體作為活性成分，配合藥學上可以接受的輔 料。所述藥物組合物的口服劑型包括片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩控釋制劑、溶液和懸浮液等， 胃腸道外給藥劑型包括無菌溶液、懸浮液或乳液，外用劑型包括軟膏、油劑、乳液、凝膠、懸 浮液、溶液、洗劑或乳膏，直腸給藥劑型包括栓劑、滴劑。藥用輔料的選擇因使用途徑和作用 特點而異，通常為填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑或助懸劑等。優(yōu) 選的，本發(fā)明提供的藥物組合物為口服劑型和無菌注射劑型。
[0020] 含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物或其化合物在制備解熱藥物以及治療發(fā)燒和高熱疾病 藥物中的應用。
[0021] 含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物或其化合物在制備治療感染性疾病藥物中的應用。所述 的感染性疾病是指由細菌引起的疾病，包括由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌引起的感染性疾病。
[0022] 含硫的穿心蓮內(nèi)酯衍生物或其化合物在制備治療炎性疾病中的應用。
[0023] 本發(fā)明的積極效果體現(xiàn)在：
[0024] ( -）、提供一類結(jié)構(gòu)新穎的含硫原子的穿心蓮內(nèi)酯化合物、其藥物組合物、及其合 成方法與用途。
[0025] (二）、該類衍生物具有優(yōu)秀的抗菌活性、解熱效果，可用于細菌性感染疾病以及引 發(fā)的高熱和發(fā)燒癥狀的治療。
[0026] (三）、具有優(yōu)良的抗炎效果，可用于炎癥疾病的治療。
【具體實施方式】
[0027] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合【具體實施方式】對 本發(fā)明作進一步的詳細描述，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實施 例。
[0028] 在下述實施例中更具體地解釋本發(fā)明。然而，應當理解，這些實施例是為了舉例說 明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所有實施例中 1H-NMR圖譜采用核磁共振 儀(Brucker公司）記錄、化學位移以ppm表示，分離用硅膠均為200-300目（青島海洋化工有 限公司），洗脫液的配比均為體積比。
[0030]丙叉基穿心蓮內(nèi)酯（c)的制備:將4g穿心蓮內(nèi)酯加入100mL丙酮中，攪拌至固體溶 解，再向體系加入13ml 2，2_二甲氧基丙烷，加畢，攪拌5min，再向體系加入對甲苯磺酸吡啶 〇.14g，加畢，室溫攪拌反應2h。反應完畢，將體系減壓蒸餾，至無丙酮，殘留物用50ml乙酸乙 酯溶解，再依次用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗，50ml水洗，50ml飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干 燥，過濾，濃縮，殘余物柱層析（乙酸乙酯/正己烷=3:7 )，得白色固體4.3g，1H NMR(400MHz， CDCl3)5：6.98(t ,J = 4Hz,lH),5.04(m,lH),4.77(d ,J=120Hz,2H),4.60-4.44(m,lH),4.28 (m,2H),3.95(dJ=12Hz,lH),3.50(m,lH),3.18(d,J=12Hz,lH),2.57-2.55(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.77(m,6H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),0.97(s,3H)〇
[0032]化合物dl的制備:將1.7g對甲苯磺酰氧基乙酸和6ml二氯亞砜加入50ml反應瓶中， 回流反應2h。反應畢，減壓蒸除過量的二氯亞砜，再將15ml重蒸二氯甲烷加入殘留物中，攪 拌使其溶解。
[0033] 化合物d的制備：在另一100mL反應瓶中加入1.8g丙叉基穿心蓮內(nèi)酯、1.2ml三乙 胺、20ml二氯甲烷，攪勻，降溫至0°C，將前述制備的酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到體系 中，滴畢，在室溫反應Ih。反應完畢，將體系用50ml水洗，50ml飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉 干燥，過濾，旋干，柱層析，得油狀液體2g。 1H匪R(400MHz，CDCl3) δ : 7.81 (d，J = 8Hz，2H)， 7.37(d ,J = 8Hz,2H),7.07(t ,J = 4Hz,lH),4.89(s,lH),4.64(d ,J = 4Hz,2H),4.60-4.44(m, lH),4.08(ddJ = 8Hz,2H),3.50-3.48(m,lH),3.18(d,J=12Hz,lH),2.46(s,3H),2.45-2.37(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H), 0.97(s,3H)〇
[0035]化合物I的制備：向100ml反應瓶中依次加入0.5ml 2-巰基吡啶、0.27g甲醇鈉、 50ml甲醇，攪拌5min，使溶，然后將體系冷卻降溫至0°C。另將3 . Og化合物dl溶于IOml丙酮 中，緩慢滴入反應體系中，加畢，室溫反應lh，再回流反應15min。反應完畢，減壓蒸餾除去甲 醇和丙酮，殘留物用60ml二氯甲燒溶解，60ml水洗，60ml飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉干燥， 過濾，旋干，柱層析，得白色固體2.4 8。1!1匪1?(40010^，0)(：13)5:8.39((1，了 = 8他，1!〇,7.46 (t，J=12Hz，lH)，7.33(s，lH)，7.13(d，J = 8Hz，lH)，6.98(t，J = 8Hz，lH)，4.96(m，lH)，4.88 (d,J=16Hz,2H) ,4.74(d,J = 8Hz,2H) ,3.96(d,J=12Hz,lH) ,3.53-3.47(m,lH),3.17(d J =12Hz,lH),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.41(s,3H),1.36(s,3H), 1.26(s,3H),0.90(s,3H)〇
[0037]化合物13的制備:將Ig化合物6和30ml 70%HAc溶液加入50ml反應瓶中，室溫攪拌 45min。反應畢，向體系中加入30ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，再用二氯甲燒 (50ml X 3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，柱層析，得白色固體0.7g。1H NMR(400MHz，CDCl 3)S:8.39(d，J = 8Hz，lH)，7.46(t，J