適的溶劑可以由有機(jī) 合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地選定。合適的溶劑可在進(jìn)行反應(yīng)的溫度(例如可以從溶劑的冰 點(diǎn)至溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)的溫度)下基本上不與起始材料(反應(yīng)物）、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)。給定 反應(yīng)可以在一種溶劑中或多于一種溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)具體的反應(yīng)步驟，技術(shù)人員 可選擇用于具體反應(yīng)步驟的合適溶劑。
[0146] 本文描述的化合物的制備可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。保護(hù)和脫保護(hù)的 需要和適當(dāng)保護(hù)基的選擇可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。保護(hù)基的化學(xué)可以見(jiàn)于例如 T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保 護(hù)基），第3版，Wiley&Sons，Inc. ,New York(1999)，其通過(guò)引用整體并入本文。
[0147] 可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何合適的方法來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。例如，產(chǎn)物形成可以通過(guò)光 譜方法例如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV可見(jiàn))或質(zhì) 譜法，或通過(guò)色譜法例如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法來(lái)監(jiān)測(cè)。
[0148] 本文描述的化合物可以根據(jù)文獻(xiàn)中已知的許多制備途徑來(lái)制備。例如，本文描述 的化合物可以通過(guò)與以下美國(guó)專利申請(qǐng)中所述方法類似的方法制備:2006年12月12日提交 的美國(guó)序列第11/637,545號(hào)（US 2007/0135461); 2009年7月16日提交的美國(guó)序列第12/ 138,082號(hào)（US 2009/0181959);和2008年6月 12 日提交的美國(guó)序列第 12/137,883號(hào)（US 2008/0312258)，其中每一個(gè)通過(guò)引用整體并入本文。用于制備本文描述的化合物的示例性 合成方法在下面的方案中提供。
[0149] 如方案1所示的，化合物32的合成從4-氯吡咯并嘧啶Sl開(kāi)始。Sl與吡唑硼酸鹽S2在 堿性條件下在Pd(O)催化劑的存在下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)可以提供三環(huán)化合物S3,隨后使用N-碘代琥珀酰亞胺將三環(huán)化合物S3選擇性地轉(zhuǎn)化為碘代化合物S4。碘代化合物S4轉(zhuǎn)化為相應(yīng) 的乙酸酯S5。使用在乙酸中的4M溴化氫處理S5提供吡咯環(huán)中具有所需氧化以及甲氧基脫保 護(hù)為游離羥基的S6。通過(guò)使用三氯乙酰氯和三乙胺處理S6以實(shí)現(xiàn)脫水將在這些條件下水解 為酰胺的氰基重新安裝在32中。
[0150] 方案 1
[0152] 2008年6月12日提交的美國(guó)序列第12/137,883中已經(jīng)報(bào)道了單羥基化化合物42 (代謝物8)。此外，在環(huán)戊基環(huán)上具有羥基的化合物還可按照方案2合成。例如，市售的外消 旋物S14,其中醇被保護(hù)，隨后將羧酸酯還原為醛，隨后將醛烯化以提供S17A9至S17在堿性 條件下的共輒加成提供S18,依次從S18除去醇和吡咯環(huán)上的保護(hù)基以提供非對(duì)映體的混合 物，然后使用多重手性HPLC柱分離非對(duì)映體的混合物以提供S19的四種非對(duì)映體。在一些實(shí) 施方案中，本發(fā)明提供制備化合物42或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括方案2中的 步驟中的一個(gè)或多個(gè)。
[0153] 方案 2
[0155] 單羥基化化合物36的另一個(gè)實(shí)例通過(guò)方案3中示出的順序獲得。受保護(hù)的氰醇 (cycanohydrin)S31可以用DIBAL還原為相應(yīng)的醛，隨后用膦酸酯例如S7稀化以提供巴豆腈 S33A9至S33在堿性條件下的共輒加成提供S34,從S3除去吡咯環(huán)上的保護(hù)基以提供非對(duì)映 體的混合物，然后可以使用多重手性HPLC柱來(lái)分離非對(duì)映體的混合物，以提供36的單個(gè)立 體異構(gòu)體。
[0156] 方案 3
[0158] 二羥基化代謝物可以如方案4所示的類似方式來(lái)獲得:環(huán)戊烯甲醛S6A可以用葉立 德S7直接處理以產(chǎn)生巴豆腈衍生物S8。腈S8然后可以與吡唑S9在堿例如DBU的存在下反應(yīng) 以產(chǎn)生非對(duì)映體的混合物形式的S10,在除去SEM基團(tuán)之后，SlO可以用四氧化鋨來(lái)二羥基化 以提供順式醇，即順式S12A。該混合物的單個(gè)立體異構(gòu)體(順式S12A)可以通過(guò)手性色譜法 分離以產(chǎn)生對(duì)映體純的醇?？梢酝ㄟ^(guò)首先用m-CPBA來(lái)使烯烴環(huán)氧化，隨后在酸性條件下打 開(kāi)環(huán)氧化物來(lái)獲得反式S12A。該混合物的單個(gè)立體異構(gòu)體(反式S12A)可以通過(guò)手性色譜法 分離以產(chǎn)生對(duì)映體純的醇。通過(guò)用S6B和S6C代替起始醛S6A，相同的合成途徑可以適合于獲 得同分異構(gòu)體S12B和S12C。
[0159] 方案 4
[0161]可使用上述方法以及整體并入本文的2006年12月12日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列 第11/637，545號(hào)；和2008年6月12日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列第12/137，883號(hào)中所描述的 那些方法的組合來(lái)獲得本發(fā)明的三羥基化合物。例如，本文描述的羥基化合物和二羥基化 合物可以在2008年6月12日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列第12/137,883號(hào)中所描述的斯文氧化 (Swern oxidation)條件下被氧化。包含羥基的代謝物的葡糖苷酸可以根據(jù)Suzuki等人的 工序(Bioorg.Med.Chem.Lett. (1999) ,9(5) ,659-662,其整體并入本文）來(lái)合成。
[0162] 方法
[0163] 本文描述的某些化合物可以調(diào)節(jié)一種或多種Janus激酶(JAK)的活性。術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)" 意指增加或降低激酶的JAK家族的一個(gè)或多個(gè)成員的活性的能力。因此，本文描述的某些化 合物可以用于通過(guò)使JAK與本文描述的化合物或組合物中的任何一種或多種接觸來(lái)調(diào)節(jié) JAK的方法中。在一些實(shí)施方案中，某些化合物可以用作一種或多種JAK的抑制劑。在一些實(shí) 施方案中，本文描述的某些化合物可以用于刺激一種或多種JAK的活性。在另外的實(shí)施方案 中，通過(guò)施用調(diào)節(jié)量的本發(fā)明的化合物，某些化合物可以用于調(diào)節(jié)需要調(diào)節(jié)受體的個(gè)體中 的JAK的活性。
[0164] 化合物結(jié)合和/或調(diào)節(jié)的JAK可以包括JAK家族的任何成員。在一些實(shí)施方案中， JAK是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2。在一些實(shí)施方案中，JAK是JAKl或JAK2。在一些實(shí)施方案中， JAK是JAK2。在一些實(shí)施方案中，JAK是JAK3。
[0165] 在一些實(shí)施方案中，活性化合物可以是選擇性的。所謂"選擇性的"是指相比至少 一種其它JAK，化合物分別以更大的親和力或效力結(jié)合或抑制JAK(例如，對(duì)JAKl或JAK2的選 擇性超過(guò)對(duì)JAK3和/或TYK2的選擇性的選擇性抑制劑）。在一些實(shí)施方案中，選擇性意指 JAK2的選擇性抑制（例如，超過(guò)對(duì)JAKl、JAK3和TYK2的選擇性）。不希望被理論束縛，因?yàn)?JAK3的抑制劑可以導(dǎo)致免疫抑制作用，相比于JAK3對(duì)JAK2是選擇性的且可用于治療癌癥 (例如，諸如多發(fā)性骨髓瘤）的化合物可以提供具有較少的免疫抑制副作用的額外優(yōu)點(diǎn)。選 擇性可以是至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、 至少約500倍或至少約1000倍。選擇性可以通過(guò)本領(lǐng)域中的常規(guī)方法來(lái)測(cè)定。在一些實(shí)施方 案中，選擇性可以每一種酶的Km進(jìn)行測(cè)試。在一些實(shí)施方案中，相比于JAK3的對(duì)JAK2的選擇 性可以通過(guò)細(xì)胞ATP濃度來(lái)確定。
[0166] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療個(gè)體(例如，患者）中的JAK相關(guān)疾病或病癥的方法， 該方法是通過(guò)向需要這種治療的個(gè)體施用治療有效量或劑量的本文描述的某些化合物或 其藥物組合物。JAK相關(guān)疾病可以包括直接地或間接地與包括過(guò)度表達(dá)和/或異?；钚运?的JAK的表達(dá)或活性有關(guān)的任何疾病、病癥或病狀。JAK相關(guān)疾病還可以包括可以通過(guò)調(diào)節(jié) JAK活性來(lái)預(yù)防、改善或治愈的任何疾病、病癥或病狀。
[0167] JAK相關(guān)疾病的實(shí)例包括涉及免疫系統(tǒng)的疾病，包括，例如，器官移植物的排斥(例 如，同種異體移植物的排斥和移植物抗宿主病）。
[0168] JAK相關(guān)疾病的另外的實(shí)例包括自身免疫病，例如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 幼年型關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、狼瘡、銀肩病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、重癥肌無(wú)力、 免疫球蛋白腎病、自身免疫甲狀腺病癥以及類似自身免疫病。在一些實(shí)施方案中，自身免疫 病是自身免疫大皰性皮膚病，例如尋常性天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。
[0169] JAK相關(guān)疾病的另外的實(shí)例包括變應(yīng)性病狀，例如哮喘、食物變態(tài)反應(yīng)、特應(yīng)性皮 炎和鼻炎。JAK相關(guān)的疾病的另外的實(shí)例包括病毒性疾病，例如埃-巴二氏病毒(EBV)、乙型 肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)和人乳頭瘤病毒(HPV)。
[0170] JAK相關(guān)疾病或病狀的另外的實(shí)例包括皮膚病，例如銀肩病（例如，尋常性銀肩 病）、特應(yīng)性皮炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚敏化(例如，接觸性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎或變應(yīng) 性接觸性敏化）。例如，包括一些藥物的某些物質(zhì)當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)可以造成皮膚敏化。在一些 實(shí)施方案中，至少一種JAK抑制劑以及造成不必要的敏化的劑的共同施用或順序施用可以 有助于治療這樣的不必要的敏化或皮炎。在一些實(shí)施方案中，皮膚病通過(guò)局部施用至少一 種JAK抑制劑來(lái)治療。
[0171] 在另外的實(shí)施方案中，JAK相關(guān)疾病是癌癥，包括由以下表征的那些癌癥:實(shí)體瘤 (例如，前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞 瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、卡斯?fàn)柭喜　⒑谏亓龅龋?、血液?例如，淋巴瘤、白血病例如急性淋 巴母細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病(AML)或多發(fā)性骨髓瘤)和皮膚癌例如皮膚T細(xì)胞淋巴 瘤(CTCL)和皮膚B細(xì)胞淋巴瘤。示例性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤包括賽謝綜合(Sezary syndrome) 征和蕈樣肉芽腫病。
[0172] JAK相關(guān)疾病還可以包括由以下表達(dá)表征的那些:JAK2突變體，例如假激酶結(jié)構(gòu)域 中具有至少一種突變的那些(例如JAK2V617F);在假激酶結(jié)構(gòu)域的外部具有至少一種突變 的JAK2突變體;JAKl突變體;JAK3突變體;紅細(xì)胞生成素受體(EPOR)突變體;或CRLF2的失調(diào) 表達(dá)。
[0173] JAK相關(guān)疾病還可以包括骨髓增生性疾病(MPD)例如真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā) 性血小板過(guò)多癥(ET)、骨髓纖維化伴骨髓化生(MMM)、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性骨髓 單核細(xì)胞性白血病(CMML )、嗜酸性白細(xì)胞增多綜合征(HES )、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病(SMCD)以及 類似疾病。
[0174] 另外的JAK相關(guān)疾病包括炎癥和炎性疾病。示例性炎性疾病包括結(jié)節(jié)病、眼部炎性 疾病(例如，干眼病、虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎或相關(guān)的疾?。?、呼吸道的炎性疾病 (例如，上呼吸道包括鼻和竇，例如鼻炎或竇炎;或下呼吸道包括支氣管炎、慢性阻塞性肺病 以及類似疾?。⒀仔约〔±缧募⊙缀推渌仔约膊　？赏ㄟ^(guò)JAK抑制劑治療的其它炎性 疾病包括全身炎性響應(yīng)綜合征(SIRS)和敗血病性休克。
[0175]如本文使用，"干眼癥"意圖包括干眼病工作組(DEWS)的最近官方報(bào)告中總結(jié)的疾 病狀態(tài)，干眼病工作組將干眼病定義為"淚液和眼表的多因子病，其導(dǎo)致不舒適感、視力障 礙和淚液膜不穩(wěn)定性的癥狀，具有對(duì)眼表的潛在損傷。其伴有增高的淚液膜的摩爾滲透壓 濃度和目艮表的炎癥。''Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop(干眼病的定義和分類：國(guó)際干眼病工作組的定義和分類小組委員會(huì)的 報(bào)告)"，The Ocular Surface，5(2)，75-92,2007年4月，其通過(guò)引用整體并入本文。在一些 實(shí)施方案中，干眼癥選自水液性淚液不足型干眼(ADDE)或蒸發(fā)干眼癥或其適當(dāng)?shù)慕M合。在 一些實(shí)施方案中，干眼癥是舍格倫綜合征干眼（SSDE)。在一些實(shí)施方案中，干眼癥是非舍格 倫綜合征干眼(NSSDE)。
[0176]在另外的方面，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療結(jié)膜炎、葡萄膜炎(包括慢性葡 萄膜炎）、脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎或虹膜炎;治療與角膜移植、 LASIK (激光器輔助的原位角膜磨削術(shù)）、準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)或LASEK (激光器輔 助的上皮下角膜磨削術(shù))相關(guān)的炎癥或疼痛;抑制與角膜移植、LASIK、準(zhǔn)分子激光屈光性角 膜切削術(shù)或LASEK相關(guān)的視力損失;或抑制移植物排斥的方法，該方法包括向患者施用治療 有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0177] JAK抑制劑還可以用于治療缺血再灌注損傷或與炎性缺血事件相關(guān)的疾病或病狀 例如中風(fēng)或心搏停止。JAK抑制劑還可以用于治療厭食癥、惡病質(zhì)或疲勞，例如由癌癥導(dǎo)致 或與癌癥相關(guān)的厭食癥、惡病質(zhì)或疲勞。JAK抑制劑還可以用于治療再狹窄、硬化性皮炎或 纖維化。JAK抑制劑還可以用于治療與缺氧或星形膠質(zhì)細(xì)胞增生相關(guān)的病狀，例如，諸如糖 尿病視網(wǎng)膜病、癌癥或神經(jīng)變性。參見(jiàn)例如Dudley，A.C.等人Biochem. J. 2005,390(Pt 2): 427-36和Sriram，K ·等人J · Biol · Chem· 2004，279(19): 19936-47 · Epub 2004年3月2 日。
[0178] JAK抑制劑還可以用于治療痛風(fēng)和由于例如良性前列腺肥大或良性前列腺肥大癥 而增加的前列腺尺寸。
[0179] 另外的JAK相關(guān)的疾病包括骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎。骨吸收還可 以與其它病狀例如激素不平衡和/或激素療法、自身免疫病(例如，骨結(jié)節(jié)病)或癌癥(例如， 骨髓瘤)相關(guān)。由JAK抑制劑導(dǎo)致的骨吸收的減少可以是約10%、約20%、約30%、約40%、約 50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
[0180] 如本文使用，術(shù)語(yǔ)"接觸"是指將指示部分在體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中組合在一起。 例如，使JAK與化合物"接觸"包括將本發(fā)明化合物施用至具有JAK的個(gè)體或患者例如人，以 及例如將化合物引入到包含含有JAK的細(xì)胞或純化制劑的樣品中。
[0181 ]如本文使用，可互換使用的術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"或"患者"是指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu) 選地小鼠、大鼠、其它嚙齒類、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類，且最優(yōu)選人。
[0182]如本文使用，短語(yǔ)"治療有效量"是指引出由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī) 師正在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人中尋找的生物學(xué)響應(yīng)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥劑的 量。
[0183]如本文使用，術(shù)語(yǔ)"治療（treating)"或"治療(treatment)"是指以下中的一種或 多種：（1)預(yù)防疾病;例如，預(yù)防可能易患疾病、病狀或病癥但還未經(jīng)歷或顯示疾病的病狀或 癥狀的個(gè)體中的疾病、病狀或病癥；（2)抑制疾病;例如，抑制正經(jīng)歷或顯示疾病、病狀或病 癥的病狀或癥狀的個(gè)體中的疾病、病狀或病癥；和（3)改善疾病；例如，改善經(jīng)歷或顯示疾 病、病狀或病癥的病狀或癥狀的個(gè)體中的疾病、病狀或病癥（即，逆轉(zhuǎn)病狀或癥狀），例如降 低疾病的嚴(yán)重性。
[0184] 在將化合物I施用至個(gè)體之后代謝物在患者中的水平可以被測(cè)量并被繪成曲線。 這樣的代謝物曲線然后可以用于調(diào)節(jié)該個(gè)體中的劑量方案(例如，用于化合物I的施用）。例 如，如在給定的時(shí)間段之后由各種代謝物的水平顯示的化合物I的較快清除率可以意味著 初始劑量應(yīng)上調(diào)。
[0185] 組合療法
[0186] 一種或多種另外的藥劑例如諸如化學(xué)療法、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑以及此廣 Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制劑例如諸如WO 2006/056399中所描述的那些或其它劑可以 與本文描述的某些化合物組合用于治療JAK相關(guān)的疾病、病癥或病狀。一種或多種另外的藥 劑可以被同時(shí)地或順序地施用至患者。
[0187] 示例性化學(xué)療法包括蛋白體抑制劑(例如，硼替佐米）、沙利度胺、雷利度胺和DNA 損傷劑例如馬法蘭、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、卡莫司汀以及類似物。
[0188] 示例性類固醇包括皮質(zhì)激素類，例如地塞米松或強(qiáng)的松。
[0189] 示例性Bcr-Abl抑制劑包括美國(guó)專利第5，521，184號(hào)、WO 04/005281和美國(guó)序列第 60/578,491號(hào)中公開(kāi)的種類的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0190] 示例性的合適的Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、W0 03/099771和WO 04/ 046120所公開(kāi)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0191] 示例性的合適的RAF抑制劑包括如WO 00/09495和WO 05/028444所公開(kāi)的化合物 和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0192] 示例性的合適的FAK抑制劑包括如WO 04/080980、W0 04/056786、W0 03/024967、 WO 01/064655、W0 00/053595和WO 01/014402所公開(kāi)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的 鹽。
[0193] 在一些實(shí)施方案中，本文描述的一種或多種化合物可以與包括伊馬替尼的一種或 多種其它激酶抑制劑組合用于治療尤其耐伊馬替尼或其它激酶抑制劑的患者。
[0194] 在一些實(shí)施方案中，一種或多種化合物可以與化療劑組合用于治療癌癥例如多發(fā) 性骨髓瘤，且相比對(duì)單獨(dú)的化療劑的響應(yīng)，可以改進(jìn)治療響應(yīng)，而沒(méi)有加重其毒性作用。用 于治療多發(fā)性骨髓瘤的另外的藥劑的實(shí)例，如可以包括但不限于馬法蘭、馬法蘭加強(qiáng)的松 [MP]、阿霉素、地塞米松和Velcade(硼替佐米）。用于治療多發(fā)性骨髓瘤的還另外的劑包括 Bcr-Abl、Fl t-3、RAF和FAK激酶抑制劑。相加或協(xié)同效應(yīng)是本發(fā)明的化合物與另外的藥劑組 合的預(yù)期結(jié)果。此外，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對(duì)藥劑例如地塞米松的抵抗性可以在用本發(fā)明的 化合物治療時(shí)逆轉(zhuǎn)。所述藥劑可與JAK抑制劑以單一或連續(xù)的劑型組合，或所述藥劑可以作 為單獨(dú)劑型同時(shí)地或順序地施用。
[0195] 在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇例如地塞米松與至少一種JAK抑制劑組合施用至 患者，其中間歇地而非連續(xù)地施用地塞米松。
[0196] 在一些另外的實(shí)施方案中，可以將一種或多種化合物與其它治療劑的組合在骨髓 移植或干細(xì)胞移植之前、期間和/或之后施用至患者。
[0197] 藥物制劑和劑型
[0198] 當(dāng)用作藥物時(shí)，本文描述的化合物可以藥物組合物的形式施用。這些組合物可以 制藥領(lǐng)域中熟知的方式來(lái)制備，且可以通過(guò)各種途徑來(lái)施用，這取決于期望局部治療還是 全身治療且取決于待治療的區(qū)域。施用可以是局部的（包括透皮、表皮、眼和至粘膜，包括鼻 內(nèi)、陰道和直腸遞送）、肺(例如，通過(guò)吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括通過(guò)噴霧器;氣管內(nèi)或 鼻內(nèi)）、口服或胃腸外。在一些實(shí)施方案中，組合物適合于口服施用。胃腸外施用包括靜脈 內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)注射或輸注;或顱內(nèi)，例如，鞘內(nèi)或心室內(nèi)施用。胃腸外施 用可以單一大劑量的形式，或可以例如通過(guò)連續(xù)灌注栗。用于局部施用的藥物組合物和制 劑可以包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體和粉末。常規(guī)藥物載 體，含水的、粉末或油質(zhì)堿、增稠劑以及類似物可以是必需的或期望的。涂層避孕套、手套以 及類似物也可能是是有用的。
[0199] 本發(fā)明還包括包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(賦形劑)組合的作為活性 成分的本文描述的化合物中的一種或多種的藥物組合物。在制備本發(fā)明的組合物中，活性 成分通常與賦形劑混合，通過(guò)賦形劑稀釋或以例如膠囊、小袋、紙或其它容器的形式包裝在 這樣的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液體材料，充當(dāng)活性成分 的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以片劑、丸劑、粉末、錠劑、小袋、扁囊劑、酏劑、懸浮 液、乳液、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或以液體介質(zhì)）、包含例如高達(dá)按重量計(jì)10%的活 性化合物的軟膏、軟膠囊和硬膠囊、栓劑、無(wú)菌可注射溶液和無(wú)菌包裝粉末的形式。
[0200] 在制備制劑中，在與其它成分組合之前，活性化合物可以被碾磨以提供適當(dāng)?shù)牧?度。如果活性化合物是基本上不溶的，那么其可以被碾磨至小于200目的粒度。如果活性化 合物是基本上水溶性的，那么粒度可以通過(guò)碾磨來(lái)調(diào)節(jié)，以在制劑中提供基本上均一的分 布，例如約40目。
[0201] 活性成分可以使用已知的碾磨工序例如濕磨法來(lái)碾磨以獲得適合于片劑形成和 適合于其它制劑類型的粒度?；钚猿煞值募?xì)分散(納米微粒)制劑可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方 法來(lái)制