苦馬豆素及其中間體的制備方法和苦馬豆素衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物的合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備苦馬豆素中間體的方法、 一種制備苦馬豆素衍生物的方法以及由該方法制備得到的苦馬豆素衍生物、一種制備苦馬 豆素的方法以及苦馬豆素衍生物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖苷酶參與了許多重要的與糖輒合物有關(guān)的生物反應(yīng)過(guò)程，如腸內(nèi)的消化、糖蛋 白的合成與分解、溶酶體（lysosomal)的糖輒合物代謝等等，在生命體內(nèi)扮演著重要角色， 與許多疾病密切相關(guān)。
[0003] 亞氨基糖，又稱多羥基生物堿、氮雜糖、亞胺糖等，是糖苷酶的有效抑制劑，在抗病 毒、抗腫瘤、治療糖尿病等方面具有重要的藥理活性（如inchester，B ;Fleet, G.W. J.Glycobiology 1992，2，199等）。另外，已經(jīng)有許多亞氨基糖被開(kāi)發(fā)成藥物并且上市 (^IHNBDNJ、Miglitol、Miglustat)〇
[0004] 在亞氨基糖中，吲哚里西啶類化合物有著重要的地位，很多吲哚里西啶類亞氨基 糖具有良好的生物活性具有巨大的應(yīng)用前景。由于吲哚里西啶類亞氨基糖表現(xiàn)出的良好性 質(zhì)，尋找具有新穎結(jié)構(gòu)的吲哚里西啶類生物堿成為本領(lǐng)域內(nèi)研究人員的關(guān)注重點(diǎn)之一。 [0005] 苦馬豆素是1973年從菌類Rhizoctonia Ieguminicola中分離得到的吲噪里西啶 類亞氨基糖，隨后研究人員相繼從灰苦馬豆和一些其它來(lái)源中分離得到該物質(zhì)。通過(guò)對(duì)其 進(jìn)行生物活性研究人們發(fā)現(xiàn)苦馬豆素是一種良好的α-甘露糖酶和甘露糖酶II抑制劑。進(jìn)一 步的研究認(rèn)為苦馬豆素可被用于治療癌癥、細(xì)菌感染以及炎癥等其它疾病。由于苦馬豆素 具有良好的生物活性以及應(yīng)用前景，同時(shí)苦馬豆素本身具有特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，為了進(jìn)一步 研究其生物和化學(xué)性質(zhì)，人們展開(kāi)了對(duì)苦馬豆素全合成工作的研究。
[0006] 開(kāi)發(fā)新的能夠作為糖苷酶抑制劑的化合物也已成為本領(lǐng)域研究人員關(guān)注的重點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的能夠作為糖苷酶抑制劑的化 合物及其合成方法，以及提供一種路線簡(jiǎn)潔、生產(chǎn)成本低且便于對(duì)苦馬豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾 的制備苦馬豆素及其中間體和衍生物的方法。
[0008] 第一方面，本發(fā)明提供一種制備苦馬豆素中間體的方法，該苦馬豆素中間體具有 式XII所示的結(jié)構(gòu)，該方法包括以下步驟：
[0010] 1)將式IX所示的伯醇進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式X所示的醛；
[0011] 2)將所述式X所示的醛進(jìn)行葉立德反應(yīng)，得到式XI所示的不飽和酯；
[0012] 3)將所述式XI所示的不飽和酯進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到式XII所示的內(nèi)酰胺；
[0013] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu) 型;且在式XII中，1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型；
[0014] 在式IX至式XI中，R1為芐氧羰基或苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基中 的至少一種;R2選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲基、甲基 被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基;R 3選自甲基、乙基、叔丁基、 芐基和苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基；
[0015] 在式XII中，R選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲 基和甲基被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基。
[0016] 第二方面，本發(fā)明提供一種制備苦馬豆素衍生物的方法，該苦馬豆素衍生物具有 式I-I所示的結(jié)構(gòu)，該方法包括以下步驟：
[0018] 1)將式IX所示的伯醇進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式X所示的醛；
[0019] 2)將所述式X所示的醛進(jìn)行葉立德反應(yīng)，得到式XI所示的不飽和酯；
[0020] 3)將所述式XI所示的不飽和酯進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到式XII所示的內(nèi)酰胺；
[0021] 4)在酸性條件下，將所述式XII所示的內(nèi)酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到式I-I所示亞氨基糖；
[0022] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu) 型;且在式XII和式I-I中，1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型； [0023]在式IX至式XI中，R1為芐氧羰基或苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基中 的至少一種;R 2選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲基、甲基 被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基;R 3選自甲基、乙基、叔丁基、 芐基和苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基；
[0024]在式XII中，R選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲 基和甲基被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基。
[0025]第三方面，本發(fā)明提供一種制備苦馬豆素的方法，該苦馬豆素具有式1-2所示的結(jié) 構(gòu)，該方法包括以下步驟：
[0027] 1)將式IX所示的伯醇進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式X所示的醛；
[0028] 2)將所述式X所示的醛進(jìn)行葉立德反應(yīng)，得到式XI所示的不飽和酯；
[0029] 3)將所述式XI所示的不飽和酯進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到式XII所示的內(nèi)酰胺；
[0030] 4)將所述式XII所示的內(nèi)酰胺進(jìn)行還原，得到式XIII所示的三級(jí)胺；
[0031] 5)在酸性條件下，將所述式XIII所示的三級(jí)胺進(jìn)行反應(yīng)，得到式1-2所示亞氨基 糖；
[0032] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu) 型;且在式XII、式XIII和式1-2中，1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S 構(gòu)型；
[0033]在式IX至式XI中，R1為芐氧羰基或苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基中 的至少一種;R2選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲基、甲基 被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基;R 3選自甲基、乙基、叔丁基、 芐基和苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基；
[0034] 在式XII和式XIII中，R選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代 的甲氧甲基和甲基被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基。
[0035]第四方面，本發(fā)明提供由前述方法制備得到的具有式I-I所示的結(jié)構(gòu)的苦馬豆素 衍生物，
[0037] 其中，1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
[0038]第五方面，本發(fā)明提供前述苦馬豆素衍生物在作為糖苷酶抑制劑中的應(yīng)用。
[0039]本發(fā)明提供的苦馬豆素衍生物能夠作為糖苷酶抑制劑。
[0040] 本發(fā)明提供的制備苦馬豆素及其中間體和衍生物的方法路線簡(jiǎn)潔且生產(chǎn)成本低。
[0041] 另外，本發(fā)明提供的上述合成路線便于對(duì)苦馬豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，為進(jìn)一步尋找 先導(dǎo)化合物提供了基礎(chǔ)。
[0042] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0043] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0044] 本發(fā)明中的雜原子可以選自N、0、S中的至少一種。
[0045] 第一方面：
[0046]本發(fā)明提供了一種制備苦馬豆素中間體的方法，該苦馬豆素中間體具有式XII所 示的結(jié)構(gòu)，該方法包括以下步驟：
[0048] 1)將式IX所示的伯醇進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式X所示的醛；
[0049] 2)將所述式X所示的醛進(jìn)行葉立德反應(yīng)，得到式XI所示的不飽和酯；
[0050] 3)將所述式XI所示的不飽和酯進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到式XII所示的內(nèi)酰胺；
[0051] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu) 型;且在式XII中，1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型各自獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型；
[0052]在式IX至式XI中，R1為芐氧羰基或苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基中 的至少一種;R2選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲基、甲基 被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基;R 3選自甲基、乙基、叔丁基、 芐基和苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基；
[0053]在式XII中，R選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲 基和甲基被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基。
[0054]優(yōu)選地，在式IX至式XI中，R1為芐氧羰基或苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代 的芐基中的至少一種;R2選自甲氧甲基、甲基被C1-C8的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲 基、甲基被C1-C8的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基;R 3選自甲基、乙基、叔 丁基、芐基和苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基；在式XII中，R選自甲氧甲基、甲 基被C1-C8的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C8的直鏈或支鏈的含有雜 原子的烷基取代的甲氧甲基。
[0055] 優(yōu)選地，在式IX至式XI中，R1為芐氧羰基或苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代 的芐基中的至少一種;R 2選自甲氧甲基、甲基被C1-C4的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲 基、甲基被C1-C4的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基;R 3選自甲基、乙基、叔 丁基、芐基和苯環(huán)上的氫原子被甲氧基或鹵素取代的芐基；在式XII中，R選自甲氧甲基、甲 基被C1-C4的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C4的直鏈或支鏈的含有雜 原子的烷基取代的甲氧甲基。
[0056] 優(yōu)選地，在步驟1)中，所述氧化反應(yīng)在氧化劑存在下進(jìn)行，所述氧化劑選自高錳酸 鉀、重鉻酸鉀、三氧化鉻、二氧化錳、過(guò)碘酸鈉、二甲基亞砜_草酰氯、戴斯-馬丁氧化劑和溴 水中的至少一種。
[0057]優(yōu)選地，在步驟1)中，所述氧化反應(yīng)的條件包括:溫度為零下100°C至零上50°C，時(shí) 間為0.5-12小時(shí)。
[0058]優(yōu)選地，在步驟1)中，式IX所示的伯醇與氧化劑的用量摩爾比為1:1 -10，優(yōu)選為1: 1.5-2。
[0059]優(yōu)選地，在步驟2)中，所述葉立德反應(yīng)的條件包括:溫度為0-200°C，時(shí)間為0.5-12 小時(shí);更優(yōu)選地，所述葉立德反應(yīng)的條件包括:溫度為90_110°C，時(shí)間為1-2小時(shí)。
[0060] 優(yōu)選地，在步驟2)中，所述葉立德反應(yīng)在由溴代乙酸烷基酯衍生的葉立德試劑的 存在下進(jìn)行，所述溴代乙酸烷基酯優(yōu)選選自溴代乙酸甲酯、溴代乙酸叔丁酯和溴代乙酸芐 酯中的至少一種。
[0061] 優(yōu)選地，在步驟2)中，所述式X所示的醛與所述葉立德試劑的用量摩爾比為1:1-10;更優(yōu)選為1:1.5-2。
[0062] 優(yōu)選地，在步驟3)中，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)的催化劑選自鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀、氯化 鈀、氧化鉑和鉑黑中的至少一種。
[0063]優(yōu)選地，在步驟3)中，所述催化氫化反應(yīng)的條件包括:溫度為零下80°C至100°C，時(shí) 間為0.5-100小時(shí)。
[0064] 優(yōu)選地，在步驟3)中，所述式XI所示的不飽和酯與催化劑的用量摩爾比為1:0.1-1;更優(yōu)選為1:0.1-0.5。
[0065] 優(yōu)選地，所述式IX所示的伯醇通過(guò)以下步驟制得：
[0067] a)在第一還原劑存在下，將式ΙΙ-a和/或式ΙΙ-b所示的硝酮進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式 III所示的羥胺；
[0068] b)在第二還原劑存在下，將所述式III所示的羥胺進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式IV所示的 二級(jí)胺；
[0069] c)將所述式IV所示的二級(jí)胺進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，得到式V所示的化合物；
[0070] d)將所述式V所示的化合物機(jī)進(jìn)行選擇性脫保護(hù)反應(yīng)，得到式VI所示的二醇；
[0071] e)將所述式VI所示