無定形萊特莫韋及其用于口服施用的固體藥物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域是藥物化學(xué)/蓋倫制劑。本發(fā)明設(shè)及用于口服施用的無定形化 合物萊特莫韋化etermovir)的新型穩(wěn)定蓋倫制劑。所述制劑適合作為口服施用的藥物用于 病毒疾病、特別是人類巨細(xì)胞病毒（下文稱為HCMV)感染的治療方法中。本發(fā)明還設(shè)及用于 分離呈無定形狀態(tài)的作為活性藥物成分(下文稱為API)的萊特莫韋的方法。特別地，本發(fā)明 設(shè)及在粒度分布、比表面積和有毒雜質(zhì)含量方面具有有利的物理化學(xué)性質(zhì)的無定形萊特莫 韋，運(yùn)使得所述化合物可隨時(shí)配制成用于口服施用的固體藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 眾所周知，呈無定形狀態(tài)的API在制藥工業(yè)中表現(xiàn)出在其分離和蓋倫制劑期間必 須面對(duì)的問題。特別是已知W不同鹽形式存在的兩性離子化合物如萊特莫韋在合成和蓋倫 制劑期間面臨許多挑戰(zhàn)。
[0003] 已知萊特莫韋是一種用于處理HCMV感染的高活性藥物并且被廣泛描述在Lis油ka 等，新型抗巨細(xì)胞病毒化合物萊特莫韋的體外和體內(nèi)活性（In Vitro and In Vivo Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir) .八111:;[111；[。1'013.4旨6]118化61]1〇1:1161'.2010,54:第1290-1297頁；和1(日111等，用新型抗〔1￥化合物 萊特莫韋成功治療耐多藥巨細(xì)胞病毒疾病的第一份報(bào)告（First report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti- CMV compound Letermovir).Am.J.Transplant.2011,11:1079-1084;W及Marschall等，新 型抗巨細(xì)胞病毒化合物萊特莫韋對(duì)瘤疹病毒和其它人類致病病毒的活性的體外評(píng)估（In Vitro Evaluation of the Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir against Herpesviruses and Other Human Pathogenic Viruses) .Antimicrob.Agents Chemother.2012,56:1135-1137中。
[0004] HCMV是屬于被稱為瘤疹病毒的病毒科的病毒物種。它通?？s寫為HCMV并且可選地 稱為人類瘤疹病毒-5化HV-5)。在瘤疹病毒中，HCMV屬于β瘤疹病毒(Betaherpesvirinae)亞 科，它還包括來自其他哺乳動(dòng)物的巨細(xì)胞病毒。
[000引雖然它們可存在于整個(gè)身體內(nèi)，但HCMV感染通常與唾液腺相關(guān)。HCMV感染在健康 人中通常被忽視，但對(duì)于免疫受損的受試者如HIV感染者、器官移植受者或新生兒來說可能 是危及生命的。特別是，HCMV仍是出生缺陷的主要病毒原因和在移植受者中威脅生命的疾 病。
[0006]目前批準(zhǔn)的抗HCMV藥物祀向病毒DNA聚合酶PUL54。已知的化合物更昔洛韋 (Ganciclovir, GCV)充當(dāng)核巧類似物。其抗病毒活性需要通過HCMV蛋白激酶PUL97進(jìn)行憐酸 化。在運(yùn)方面，作為核巧酸類似物的昔多韋（Cidovir，CDV)已經(jīng)被憐酸化并且因此具有活 性。麟甲酸(Foscarnet，F(xiàn)0S)具有不同的作用模式。它通過阻斷PUL54的焦憐酸鹽結(jié)合位點(diǎn) 來直接抑制聚合酶功能。然而，已知上述藥物與毒性和耐藥性的出現(xiàn)相關(guān)。此外，它的生物 利用度仍然可改進(jìn)。
[0007]已經(jīng)嘗試通過合成和評(píng)估苯并咪挫核糖核巧來開發(fā)活性更大、毒性更小的口服 HCMV抗病毒藥物，其伴有新的作用模式。運(yùn)類藥物顯示出針對(duì)HCMV的高活性并祀向病毒末 端酶復(fù)合物。然而，事實(shí)證明，運(yùn)類化合物在代謝上不穩(wěn)定。
[000引此外，已經(jīng)描述了對(duì)苯并咪挫核糖核巧耐藥的HCMV，其中耐藥性已被映射至病毒 開放閱讀框(下文稱為0RF)UL89和化56(參見Krosky等，人類巨細(xì)胞病毒對(duì)苯并咪挫核糖核 巧的耐藥性-映射到兩個(gè)開放閱讀框：UL89和UL56(Resistance of Human Cytomegalovirus to Benzimidazole Ribonucleosides-Maps to Two Open Reading 化ames:UL89 and UL56),Journal of Virology ,1998,第4721-4728頁；和Evers等，苯并咪 挫核巧對(duì)人類巨細(xì)胞病毒復(fù)制的抑制設(shè)及Ξ種不同的機(jī)制（Inhibition of Human Cytomegalovirus Replication by Benzimidazole Nucleosides Involves Three Distinct Mechanisms).Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2004,第3918-3927 頁)。
[0009] BAY 38-4766是HCMV復(fù)制的另一種有效的和選擇性的抑制劑并且是新型非核巧類 抗HCMV藥物苯二胺橫酷胺的代表。它還祀向病毒末端酶復(fù)合物。BAY 38-4766阻止高分子量 病毒DNA多聯(lián)體切割成單體基因組長度。然而，運(yùn)類化合物的開發(fā)已經(jīng)停止了。
[0010] 此外，已經(jīng)描述了化合物耐藥的HCMV，其尤其在病毒0RF UL56和UL89中含有突變 (參見Buerger等，新型非核巧抑制劑通過化89和化56基因產(chǎn)物特異性祀向巨細(xì)胞病毒DNA 突變（A Novel Non-nucleoside Inhibitor Specifically Targets Cytomegalovirus DNA Maturation via the UL89 and UL56 Gene Products)Journal of Virology,2001, 第9077-9086頁）。
[0011] 開發(fā)改進(jìn)的抗HCMV藥物的其他嘗試導(dǎo)致鑒定到小分子量化合物Bay 82-3286和3， 4-二氨哇挫嘟如萊特莫韋。
[0012]
[0013] 相比于上述化合物，作為萊特莫韋的3,4-二氨哇挫嘟阻斷病毒復(fù)制而不抑制后代 HCMV DNA或病毒蛋白的合成。實(shí)際上，據(jù)顯示，萊特莫韋經(jīng)由設(shè)及病毒末端酶的作用模式起 作用。然而，其與病毒末端酶復(fù)合物的相互作用模式和其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于已知祀向HCMV末 端酶復(fù)合物的所有其他目前為止已表征的藥物(包括抓CRB和BAY 38-4766)。雖然描述了所 有已公布的切割/包裝抑制劑(包括抓CRB和BAY38-4766)針對(duì)曬齒動(dòng)物巨細(xì)胞病毒的抗病 毒活性，但萊特莫韋僅針對(duì)人類巨細(xì)胞病毒有活性并且因此具有作為特異性人類抗HCMV藥 物的高潛力。
[0014] 萊特莫韋的確切化學(xué)名稱是(S)-{8-氣-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-贓嗦基]-3-[2- 甲氧基-5-(Ξ氣甲基)苯基]-3,4-二氨-4-哇挫嘟基}乙酸，其具有如下所示的式(I)
[0015]
[0016] 萊特莫韋的合成被公開在US 2007/0191387 Al，示例性實(shí)施方式14和15,第40頁 和第41頁，第[0495]段至第[0505]段。萊特莫韋表現(xiàn)出優(yōu)異的體外和體內(nèi)抗HCMV活性并且 已經(jīng)完成臨床1扣期試驗(yàn)。
[0017] US 2007/0191387 A1未提及萊特莫韋在粒度分布、比表面積和藥學(xué)上可接受的雜 質(zhì)含量方面的特定物理化學(xué)性質(zhì)，所述性質(zhì)使其適合于可口服施用的固體蓋倫制劑。
[0018] 萊特莫韋的制備被描述在W0 2006/133822;實(shí)施例11中。
[0019] W0 2006/133822未提及萊特莫韋在粒度分布、比表面積和藥學(xué)上可接受的雜質(zhì)含 量方面的特定物理化學(xué)性質(zhì)，所述性質(zhì)使其適合于可口服施用的固體蓋倫制劑。
[0020] W0 2013/127971 A1描述了萊特莫韋的鋼鹽和巧鹽及其溶劑化物，W及其作為抗 病毒劑的用途。W0 2013/127971 A1未提及萊特莫韋在粒度分布、比表面積和藥學(xué)上可接受 的雜質(zhì)含量方面的特定物理化學(xué)性質(zhì)，所述性質(zhì)使其適合于可口服施用的固體蓋倫制劑。
[0021] 萊特莫韋經(jīng)由特定抗病毒機(jī)制抑制HCMV復(fù)制，所述抗病毒機(jī)制設(shè)及病毒末端酶亞 基，但不同于也已知祀向運(yùn)種酶復(fù)合物的其他化合物類別的抗病毒機(jī)制（參見Goldner等， 新型抗巨細(xì)胞病毒化合物AIC246(萊特莫韋)經(jīng)由設(shè)及病毒末端酶的特定抗病毒機(jī)制抑制 人類巨細(xì)胞病毒復(fù)制（The Novel Antixytomegalovirus Compound AIC246(Lete;rmovi;r) Inhibits Human Cytomegalovirus Replication through a Specific Antiviral Mechanism That Involves the Viral Terminase)Journal of Virology,2011,第 10884-10893頁）。
[0022] 然而，兩性離子萊特莫韋帶有在藥物化學(xué)領(lǐng)域中存在挑戰(zhàn)的化學(xué)性質(zhì)。據(jù)此，呈兩 性離子形式的分離的萊特莫韋可W保持在無定形狀態(tài)，而呈酸性和堿性鹽形式的萊特莫韋 可在有限數(shù)目的抗衡離子下結(jié)晶（也參見德國專利申請(qǐng)10 2012 101 673.9;德國專利申請(qǐng) 10 2012 101 659.3)〇
[0023] 迄今為止使API萊特莫韋可再現(xiàn)地W兩性離子形式結(jié)晶并且保持其W穩(wěn)定的多晶 型物形式結(jié)晶的嘗試已經(jīng)失敗。因此，萊特莫韋必須W其無定形狀態(tài)通過足夠的產(chǎn)率和純 度分離，同時(shí)保持其物理化學(xué)性質(zhì)，運(yùn)使得能夠在用于口服施用的片劑/膠囊制劑中實(shí)現(xiàn)足 夠的溶出特性。
[0024] 在運(yùn)方面，本領(lǐng)域中僅已知萊特莫韋的溶液制劑。然而，用于可靜脈內(nèi)施用的制劑 的無定形萊特莫韋只有通過添加過量精氨酸或賴氨酸或者添加環(huán)糊精與氨氧化鋼的組合 才能完全溶解在水(含和不含乙醇）中。
[0025] 本發(fā)明的目的是獲得適于口服施用的呈無定形狀態(tài)的萊特莫韋的快速溶出固體 劑型如片劑和/或膠囊。在上下文中，本發(fā)明的另一個(gè)目的是獲得具有足夠生物利用度的用 于口服施用的固體無定形API萊特莫韋的口服劑型。
[0026] 然而，通過使用噴霧和高剪切造粒兩者對(duì)萊特莫韋和過量精氨酸的水溶液進(jìn)行濕 式造粒不會(huì)產(chǎn)生用于立即釋放(下文稱為IR)的表現(xiàn)出充分溶出的片劑/膠囊。特別是，在大 多數(shù)有機(jī)溶劑(包括低級(jí)醇）的情況下，在萊特莫韋W純API形式分離、純度和/或化學(xué)穩(wěn)定 性不足的方面遇到問題。因此，與預(yù)期相反，通過添加精氨酸制造靜脈內(nèi)制劑的方法不可轉(zhuǎn) 移至萊特莫韋的片劑/膠囊制劑。如實(shí)施例1中所示，精氨酸對(duì)固體劑型中的萊特莫韋的溶 出特性沒有正面影響。
[0027] 本發(fā)明人進(jìn)行的溶解度研究也證實(shí)了無定形萊特莫韋的成問題的溶解度曲線，因 為如實(shí)施例2中所示，在1至7.5的pH范圍內(nèi)的萊特莫韋溶解度從0.4mg/ml變?yōu)椤礗mg/ml。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0028] 令人驚訝和出乎意料的是，本發(fā)明提供呈無定形狀態(tài)的純API萊特莫韋，其足W進(jìn) 一步加工成用于口服施用的固體藥物制劑。當(dāng)使用歐洲藥典方法2.9.3、裝置2,在50巧m的 獎(jiǎng)葉速度下在37.0°C±0.5°C下在1000ml 0.1N HC1/0.2%月桂基硫酸鋼介質(zhì)中測試并通 過反相HPLC在時(shí)間點(diǎn)30分鐘如下測量溶出時(shí)，本文提供的固體藥物制劑能夠?qū)崿F(xiàn)顆粒狀制 劑中的無定形萊特莫韋在30分鐘內(nèi)溶出度巧0 %的溶出特性：
[0029] HPLC操作條件： 桿； Wa化rs Symmetry Nucieosil 100 CT8, 40 mm X '4.0 '班姐，IQ μ??
[0030] 檢測波長: 256 nm 大致運(yùn)行時(shí)間； 4分鐘 大致保留時(shí)間： 1J分鐘 柱溫度： 40 "C
[0031 ] 注射體積： 20 μ L. 流速： l.5mi/min 流動(dòng)相： 緩沖液陽4,0化騰；35/4:5 v/v。
[0032] 因此，基于所述改進(jìn)的溶出特性可預(yù)期高程度的口服生物利用度。
[0033] 在第一主要方面，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，無定形萊特莫韋可W通過如下有利地分離：
[0034] i)將在揮發(fā)性有機(jī)溶劑、優(yōu)選地丙醇中的無定形萊特莫韋的溶液滾筒干燥，或
[0035] ii)使所述無定形萊特莫韋從水混溶性溶劑(優(yōu)選地丙酬或乙臘)沉淀至作為反溶 劑的過量水中。
[0036] 原則上，還可W通過使在有機(jī)溶劑中的溶液噴霧干燥或蒸發(fā)來分離無定形化合物 如萊特莫韋，但在萊特莫韋的情況下，由于留在無定形API萊特莫韋中的大量殘余溶劑，產(chǎn) 率和/或純度不足。
[0037] 在第二主要方面，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)兩種優(yōu)選的制造方法，即在滾筒干燥器上分離的 萊特莫韋的情況下，優(yōu)選使用濕式造粒加工API,并且在沉淀的萊特莫韋的情況下，優(yōu)選使 用干式造粒加工API。
[0038] 兩種方法都能夠?qū)崿F(xiàn)無定形萊特莫韋作為API的可再現(xiàn)的蓋倫制劑的制造，當(dāng)使 用歐洲藥典方法2.9.3、裝置2，在50巧m的獎(jiǎng)葉速度下在37.0°C ± 0.5°C下在1000ml 0.1N HC1/0.2 %月桂基硫酸鋼介質(zhì)中測試并通過反相HPLC在時(shí)間點(diǎn)30分鐘如下測量溶出時(shí)，所 述制劑表現(xiàn)出造粒制劑中的萊特莫韋30分鐘內(nèi)溶出度巧0 %的溶出特性：
[0039] HPLC操作條件：
[0040] 怯： Waters Symmetry Niicleosi 1100 C] 8，40 mm X 4.0 mm， 10 μη'ι 檢測波長： 256 nm 大致運(yùn)行時(shí)間： 4分鐘 大致保留時(shí)間； 1.3分鐘
[0041] 按溫度； 4〇υ 注射體積: 20 μL 流速： 1.5 ml/inin 流動(dòng)相緩沖渡烘4.貸化膳；：55/45 v/v。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 本發(fā)明設(shè)及無定形API萊特莫韋的改進(jìn)分離和其用于口服施用的具有足夠溶出特 性的化學(xué)穩(wěn)定的蓋倫制劑。此外，本發(fā)明設(shè)及含有固體無定形API萊特莫韋或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或水合物并表現(xiàn)出足夠生物利用度的口服劑型如片劑或膠囊。此外，本發(fā) 明設(shè)及可口服施用的固體無定形API萊特莫韋或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物 的藥物制劑，其用于病毒疾病的治療方法中，特別是用于HCMV感染的治療方法中。
[0043] 關(guān)于本發(fā)明的上下文，基于無定形萊特莫韋的適當(dāng)?shù)纳w倫制劑所面對(duì)的問題反映 在：
[0044] a)不可避免地從有機(jī)溶劑中的溶液中分離出來W獲得純形式的無定形萊特莫韋， 其表現(xiàn)出足W制備口服制劑的物理化學(xué)性質(zhì)，和
[004引b)提供保持萊特莫韋呈無定形狀態(tài)并且能夠?qū)崿F(xiàn)IR片劑或膠囊造粒的適當(dāng)?shù)纳w 倫制劑。
[0046] 關(guān)于上述項(xiàng)目a),圖12示出萊特莫韋的優(yōu)選合成路線的反應(yīng)方案。其中，步驟4)- 溶劑切換之前左下方的星號(hào)指示依據(jù)本發(fā)明起始分離的步驟。
[0047] 在運(yùn)方面，本發(fā)明提供本發(fā)明潛在的上述問題的解決方案，即
[0048] a)提供適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)W獲得呈純凈、化學(xué)穩(wěn)定和無定形狀態(tài)的萊特莫韋
[0049] b)提供無定形萊特莫韋的適當(dāng)?shù)钠瑒?膠囊制造方法，其使得在IR片劑/膠囊劑型 中實(shí)現(xiàn)足夠的溶出特性，即在30分鐘內(nèi)萊特莫韋溶出度巧0 %。
[0050] 令人驚訝和出乎意料的是，本發(fā)明提供化學(xué)穩(wěn)定的、可口服施用的萊特莫韋或其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的固體藥物制劑，其特征在于造粒制劑中的無定形 萊特莫韋在30分鐘內(nèi)溶出度巧0%。
[0051] 此外，令人驚訝和出乎意料的是，本發(fā)明提供化學(xué)穩(wěn)定的、可口服施用的萊特莫韋 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的固體藥物制劑，其特征在于造粒制劑中的無 定形API萊特莫韋的絕對(duì)生物利用度(F)為30%至95%，優(yōu)選地50%至95%，更優(yōu)選地60% 至 95%。
[0052] 在另一個(gè)方面，令人驚訝和出乎意料的是，本發(fā)明提供化學(xué)穩(wěn)定的、可口服施用的 萊特莫韋或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的固體藥物制劑，其特征在于造粒制 劑中的無定形API萊特莫韋的絕對(duì)生物利用度(F)為>30%，優(yōu)選地>40%，更優(yōu)選地巧0%， 甚至更優(yōu)選地>70 %，甚至更優(yōu)選地>80 %，并且最優(yōu)選地>90 %。
[0053] 對(duì)于使藥劑也W 口服使用的適用劑型如片劑或膠囊形式維持其活性來說，化學(xué)穩(wěn) 定性是至關(guān)重要的。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，除了其制劑本身的組成、其混合物、其制造方 法和其本身的儲(chǔ)存條件之外，API的化學(xué)穩(wěn)定性尤其取決于其分離方法。在運(yùn)方面，公知常 識(shí)是，由于例如與儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存相對(duì)濕度和儲(chǔ)存持續(xù)時(shí)間相關(guān)的增加，雜質(zhì)可能從API如 萊特莫韋降解。
[0054] 因此，在本發(fā)明的第一主要方面，萊特莫韋W足夠產(chǎn)率和純度從有機(jī)溶劑溶液中 分離出來并且萊特莫韋保持穩(wěn)定在其無定形狀態(tài)，所述狀態(tài)具有保守的物理化學(xué)性質(zhì)W能 夠?qū)崿F(xiàn)提供足夠溶出特性、即無定形萊特莫韋在30分鐘內(nèi)溶出度巧0%的口服片劑/膠囊制 劑。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明，在最終化學(xué)合成步驟中，通過相應(yīng)甲醋的皂化來制備萊特莫韋，其通 過使用（2S，3S)-( + )-二-0-4-甲苯酷基-D-酒石酸結(jié)晶而用于分離兩種對(duì)映異構(gòu)體。通過從 甲基-叔下基-酸(下文稱為MTBE)溶液中用碳酸氨鹽水溶液萃取來除去手性酸，并且使用在 兩相混合物中的水性氨氧化鋼來皂化萊特莫韋的甲醋。
[0056] 在皂化后，可在中性抑下將兩性離子形式萃取到MTBE中。最后，將溶劑切換為丙酬 并且可通過使用W下任一種來分離無定形API萊特莫韋：
[0057] i)滾筒干燥器，或
[0058] ii)通過將無定形API萊特莫韋的丙酬或乙臘溶液沉淀至過量的攬拌水中，隨后在 錐形干燥器中在40-80°C的升高溫度下干燥。
[0059] 可選地，可W通過向無定形API萊特莫韋的乙臘或丙酬溶液中添加水作為反溶劑 來強(qiáng)制沉淀。該過程導(dǎo)致粘性物質(zhì)，其必須被進(jìn)一步加工W獲得固體無定形API萊特莫韋， 所述萊特莫韋可W通過過濾分離。
[0060] 由于上述分離方法，萊特莫韋可W無定形狀態(tài)、W化學(xué)和手性純度在可接受的殘 余溶劑限度下分離，從而表現(xiàn)出適于蓋倫制劑而無需其他步驟如研磨或微粉化的物理化學(xué) 性質(zhì)。
[0061 ] 所述物理化學(xué)性質(zhì)包括：當(dāng)對(duì)分離的萊特莫韋進(jìn)行化unauer-Emmett-Teller (BET)比表面積(SSA)分析并同時(shí)應(yīng)用W下示例性條件時(shí)，根據(jù)本發(fā)明獲得的無定形萊特莫 韋的比表面積為至少Im^g:
[0062] 原理：在77K下氮?dú)馕剑桓鶕?jù)化unaue;r,Emmett和化lle;r(BET)的方法
[0063] 方法:根據(jù)USP<84於的體積測定方法(方法II)
[0064] 儀器：Tristar 3000AacPr邱 061 (Micromeritics)
[006引樣品質(zhì)量:約1.5-2.5g
[0066] 樣品制備:在40°C下在真空下脫氣2小時(shí)(最終真空<2.7化）
[0067] 壓力范圍p/pO :0.05-0.15(3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)）。
[0068] 所述物理化學(xué)性質(zhì)還包括：當(dāng)對(duì)本發(fā)明的分離的萊特莫韋進(jìn)行粒度分布分析并同 時(shí)應(yīng)用W下示例性條件時(shí)，粒度分布(PSD)中位值不超過1 Own:
[0069] 裝置:Mastersizer 2000,具有干式分散
[0070] 程序：Fraunhofer;稱入量：0.3-0.4g [00川巧慢時(shí)間：20秒
[0072] 背景時(shí)間：6秒
[0073] 遮蔽限度:0.5 %至6 %
[0074] 樣品盤:微體積;具有球的小篩 [007引 進(jìn)料速率:45-55 %
[0076] 分散壓力：2.5己
[OOW]進(jìn)行四次獨(dú)立的分析并且必須將結(jié)果取平均值。
[0078] 所述物理化學(xué)性質(zhì)還包括根據(jù)本發(fā)明的分離的萊特莫韋的藥學(xué)上可接受的有毒 雜質(zhì)含量，即：
[0079] i)當(dāng)通過如下文帶有數(shù)字12的特定實(shí)施方式中所詳細(xì)闡述的靜態(tài)頂空氣相色譜 法測定時(shí)，異亞丙基丙酬的雜質(zhì)含量</ = 31ppm
[0080] 和/或
[0081] ii)當(dāng)通過具有W下操作條件的氣相色譜法測定時(shí)，3-甲氧基苯胺的雜質(zhì)含量< 20ppm，優(yōu)選地< 15ppm，更優(yōu)選地< 1 Oppm，甚至更優(yōu)選地巧卵m，最優(yōu)選地< 1.5ppm:
[008引化器 氣相色譜儀，例如Agilent說撕 精 DB-1 :㈱m長度，0.巧mm內(nèi)徑，1 μιη膜厚度
[00削載氣，流速 氮?dú)?，L7mL/miii，恒定流 分流比 1:5 注射器溫度 15(TC
[0084]烘箱溫度程序 起始溫度 70? 保溫時(shí)間 5分鐘 1.化熱速率 8 K/min 1. 最終溫度 120°C 保溫時(shí)間 22分鐘
[0085] 2. 化熱速率 25 K/min 2.最終