從依折麥布生產(chǎn)廢液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種從依折麥布生產(chǎn)廢液中回收（s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮的方 法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布是一種用于治療高血壓的化學(xué)藥物，由默沙東公司（在美國(guó)和加拿大被 稱為默克)研發(fā)、生產(chǎn)。依折麥布是第一個(gè)也是唯一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑 制劑，19 8 7年他汀誕生以來(lái)的第一種全新機(jī)制的降膽固醇藥物。依折麥布能選擇性抑制小 腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ) 量。依折麥布是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加倍或換用更強(qiáng)效的他汀相比，可提供更 佳的LDL-C治療達(dá)標(biāo)率，且安全性和耐受性良好。
[0003] 原研公司制備專利CN99814140.2報(bào)道了一種依折麥布的制備方法，該路線以 (43)-3-[(53)-5-(4-氟苯基）-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮(化合物1)和4_ {[(4-氟苯基)亞胺基]甲基}苯酚(化合物2)為原材料，首先用TMS對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)，然后在 四氯化鈦和N，0-雙三甲硅基乙酰胺(BSA)的作用下發(fā)生曼尼希反應(yīng)制備依折麥布中間體 (化合物3)，然后再成環(huán)制備依折麥布。專利CN101423515、CN101346349、CN101423511、 TO2010113182分別報(bào)道了采用乙二硫醇、乙二醇、丙二醇、肟等對(duì)(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯 基)-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮中的羰基進(jìn)行保護(hù)，合成四元環(huán)內(nèi)酰胺再脫 保護(hù)的方式制備依折麥布，其合成路線如下。
[0004]
[0005] 在上述制備依折麥布的過(guò)程中，都會(huì)生成副產(chǎn)物(s)-( + )-4_苯基-2-噁唑烷酮。在 實(shí)際生產(chǎn)中，離心分離依折麥布粗品后，（s)-( + )_4-苯基-2-噁唑烷酮留在廢液中與其他物 質(zhì)成為混合廢液，沒(méi)有進(jìn)行分離純化和回收綜合利用，不僅對(duì)環(huán)境造成了污染，而且造成了 一定的資源浪費(fèi)。
[0006] (8)-( + )-4-苯基-2-11勸坐燒酮，英文名稱：（3)-( + )-4-?1161171-2-(?&2〇11(1;[110116， 分子式：C9H9N0 2分子量：163 · 17，CAS號(hào)：99395-88-7。熔點(diǎn)：129-132°C，旋光率（[a]20/D): + 49±2°(c = 2%in chloroform stab.with amylenes)。^)-^)-.-苯基H惡P坐燒酮作為 醫(yī)藥中間體，可用于不對(duì)稱手性合成；用于不對(duì)稱選擇性合成β-內(nèi)酰胺的手性助劑，作為可 回收衍生劑；用于通過(guò)脲基甲酸酯分離伯胺的色譜分析中；在溫和條件下作為易于回收的 多功能不對(duì)稱合成助劑。因此，（s)-( + )_4-苯基-2-噁唑烷酮的回收利用具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種從依折麥布生產(chǎn)廢液中回收(s)-( + )-4_苯基-2-噁唑 烷酮的方法，其工藝穩(wěn)定、反應(yīng)條件易于控制、對(duì)環(huán)境無(wú)污染、成本低、回收率高、易于工業(yè) 化。
[0008] 本發(fā)明所述的技術(shù)方案是：一種從依折麥布生產(chǎn)廢液中回收(s)-( + )_4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，包括以下步驟：
[0009] (1)向依折麥布生產(chǎn)廢液中加入活性炭，脫色、壓濾，再對(duì)濾液進(jìn)行減壓回收溶劑， 然后向減壓回收溶劑后的溶液中加入甲基叔丁基醚提取，減壓蒸餾后得到（s)-( + )_4-苯 基-2-B,惡唑燒酮粗品；
[0010] (2)將步驟（1)所得(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品加入無(wú)水乙醇升溫至30~60 °C溶解、壓濾，然后降溫至-10~0°C結(jié)晶;然后經(jīng)離心和真空干燥制得純度2 99.0%的（S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮。
[0011] 步驟(1)中，所述的依折麥布生產(chǎn)廢液為制備依折麥布粗品工序的離心廢液，依折 麥布生產(chǎn)廢液中（s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮的質(zhì)量百分含量為15~20%。
[0012] 步驟（1)中，所述（s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮與活性炭的質(zhì)量比為1:0.02~ 0.05,脫色溫度為40~70°C，優(yōu)選50~60°C，脫色時(shí)間為20~40min，優(yōu)選30min。
[0013]步驟⑴中，壓濾溫度為40~70°C，壓濾壓力為0.1~0.3MPa;減壓時(shí)的真空度在 0 · 05 ~0 · 06Mpa，溫度為50 ~60°C。
[0014] 步驟（1)中，萃取次數(shù)為3次，萃取攪拌時(shí)間為10~30min，萃取靜置時(shí)間為10~ 30min〇
[0015] 步驟(1)中，所述減壓蒸餾真空度為0.07~0. lOMpa，溫度為50~60°C。
[0016] 步驟(2)中，（s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品與無(wú)水乙醇質(zhì)量比為1:2~5,優(yōu)選 1:3 ~4〇
[0017] 步驟(2)中，優(yōu)選溶解溫度為40~50°C，溶解時(shí)間為20~40min;壓濾溫度優(yōu)選40~ 50°C，壓濾的壓力為0 · 1~0 · 3Mpa;結(jié)晶時(shí)間為5~6h。
[0018] 步驟(2)中，離心時(shí)轉(zhuǎn)速為1000~3000r/min，離心時(shí)間為20~40min，優(yōu)選30min。
[0019] 步驟(2)中，真空干燥的真空度為0.05~0.08MPa，干燥溫度為30~60°C，優(yōu)選40~ 50°C;干燥時(shí)間為3~5h。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果:本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，工藝條件溫和，易 于控制，所得產(chǎn)品純度高(HPLC含量為99.0 %以上），收率高(93.2 %以上），徹底的解決了依 折麥布生產(chǎn)廢液中（s) -( + ) -4-苯基-2-噁唑烷酮對(duì)環(huán)境的污染問(wèn)題，同時(shí)降低廢液的C0D， 減少了三廢，實(shí)現(xiàn)了循環(huán)經(jīng)濟(jì)，降低了生產(chǎn)成本，工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明的實(shí)施。所用原料 均為市售產(chǎn)品。
[0022] 實(shí)施例1:
[0023] (1)向2000L反應(yīng)釜中加入1200kg含20%(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮的依折麥布 生產(chǎn)廢液，開(kāi)啟攪拌，加入4.81^活性炭，升溫至50°〇攪拌脫色301^11，壓濾(溫度為50°〇，壓 力為0.2±0.1 MPa)，濾液減壓濃縮(0.05~0.06Mpa，溫度為55±5°C)回收溶劑后，將濃縮液 用甲基叔丁基醚提取3次，每次甲基叔丁基醚用量為240kg，減壓蒸餾得237.5kg(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品，收率為98.96% ;
[0024] (2)攪拌下向含有237.5kg(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品的2000L反應(yīng)釜加入 720kg無(wú)水乙醇升溫至50°C，攪拌溶解30min，澄清后壓濾轉(zhuǎn)入精制反應(yīng)釜中（溫度為50°C， 壓力為0.2±0.1 MPa)，濾液降溫?cái)嚢栉鼍В?5°C保溫結(jié)晶5h，放料離心，用無(wú)水乙醇洗滌， 甩干后出料，于真空度0.05~0.08MPa、溫度45°C下，干燥4小時(shí)，制得(s)-( + )-4-苯基-2-噁 唑烷酮精品227.3kg，收率為95.71 %，HPLC含量為99.42%，產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
[0025] 實(shí)施例2
[0026] (1)向2000L反應(yīng)釜中加入1300kg含18.5%(s)-( + )-4-苯基-2-噁唑烷酮的依折麥 布生產(chǎn)廢液，開(kāi)啟攪拌，加入5kg活性炭，