一種富馬酸Vonoprazan化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新晶體形式的Vonoprazan富馬酸鹽化 合物及其藥物組合物與制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，質(zhì)子泵抑制劑（PPI)已經(jīng)被廣泛用于治療各種酸相關(guān)性疾病，例如，胃食管 反流性疾病（GERD)，消化性潰瘍，另外也被用于聯(lián)合抗生素根除幽門螺桿菌。然而，在臨床 中發(fā)現(xiàn)PPI治療還存在一些問題：（l)PPI對酸不穩(wěn)定，故需要以酸保護性制劑形式（如，腸 溶片）給藥；（2)PPI起效慢，一般需要在治療后3~5天內(nèi)才能取得全效；（3)在不同患者 中，PPI療效受CYP2C19代謝影響存在很大差異；(4)盡管有時每天用藥兩次，PPI在24小 時內(nèi)也不能連續(xù)控制酸分泌，此外，在一些患者中發(fā)現(xiàn)PPI不能充分抑制夜間酸分泌。
[0003] 鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB)是一類新的酸抑制性藥物，通過與H+，r-ATP酶發(fā) 生可逆的鉀離子競爭性結(jié)合來抑制酶活性。與PPI相比，P-CAB預(yù)期能夠更好地控制GERD、 消化性潰瘍及其它酸相關(guān)性疾病的癥狀，并更夠更快地使這些疾病痊愈。P-CAB的典型結(jié)構(gòu) 類型如咪唑并吡啶類（SCH28080、AZD0865和PF-03716556)，嘧啶類（YH1885)，咪唑并萘啶 類（soraprazan)，及吡咯并噠嗪類（CS-526)，然而這些藥物由于療效不理想或者因為有肝 毒性而使臨床應(yīng)用受到限制。
[0004] Vonoprazan 富馬酸鹽（Vonoprazan Fumarate),化學(xué)名為 1-[5_(2_ 氟苯 基）-1- (3-吡啶基磺?；?1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽，又名TAK-438,是一種 新的鉀離子競爭性酸阻滯劑，由武田制藥開發(fā)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0005]
[0006] Vonoprazan富馬酸鹽能夠在胃壁細胞分泌胃酸的最后一步中，通過抑制K+對 Η+，Κ+-ΑΤΡ酶（質(zhì)子泵）的結(jié)合作用，提前終止胃酸的分泌，具有強勁、持久的抑制胃酸 分泌作用。Vonoprazan富馬酸鹽并不主要由CYP2C19代謝，同時對質(zhì)子泵的抑制作用無 需酸的激活，以高濃度進入胃中，首次給藥便能產(chǎn)生最大的抑制效應(yīng)，且可持續(xù)24小時。 Vonoprazan富馬酸鹽在酸中穩(wěn)定，無需優(yōu)化配方設(shè)計（如腸溶包衣），藥效及起效劑量在不 同患者中的差異并不顯著。Vonoprazan富馬酸鹽有望成為一種新的治療藥物，以解決當前 酸相關(guān)疾病治療中存在的問題。
[0007] CN101300229A中實施例8公開了一種1-[5-(2_氟苯基）-1-(3-吡啶基磺酰 基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽的制備方法，未提供該化合物的晶體信息。
[0008] CN102743330A中公開了一種含有l(wèi)-[5-(2-氟苯基）-1-(3-吡啶基磺酰 基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽的藥物組合物或固體制劑，申請人通過向藥物 組合物中加入酸性化合物（例如特定有機酸），可以進一步提高藥物組合物（藥物活性組 分）的穩(wěn)定性。另外，申請人還發(fā)現(xiàn)通過向包含藥物活性組分的固體制劑中加入二氧化鈦 和鏈狀有機酸，可以提高藥物活性組分在光照期間的穩(wěn)定性，申請文件未提供該化合物的 晶體息。
[0009] 多晶型現(xiàn)象是指物質(zhì)存在一種以上結(jié)晶形式。化學(xué)物質(zhì)的不同結(jié)晶形式可對藥物 的儲存時間、溶解性、制劑性質(zhì)及加工性質(zhì)產(chǎn)生深遠影響。因此，在開發(fā)一種新藥物時，了解 及控制多晶型現(xiàn)象，選擇合適的晶型制備藥物制劑具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種新晶體形式的Vonoprazan富馬酸鹽化合物，以及該 新晶體形式化合物的制備方法和含有該新晶體形式化合物的藥物組合物，所述新晶體形式 Vonoprazan富馬酸鹽化合物具有較好的穩(wěn)定性，符合藥用要求，并且制備方法簡單，純度 高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0012] 一種式I所示的Vonoprazan富馬酸鹽化合物，
[0013]
[0014] 所述化合物為晶體形式，將本發(fā)明提供的晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽 化合物進行X-射線粉末衍射測試，所得到的X-射線粉末衍射圖具有以2 Θ角度表 示的 12·10±0·2 °、13·36±0·2 °、14·92±0·2 °、15·14±0·2 °、18·44±0·2 °、 20·26±0·2°、2L40±0.2°、22·26±0·2° 特征衍射峰。
[0015] 進一步地，該晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物的X-射線粉末衍射圖還 具有以 2Θ 角度表示的 11·30±0·2°、1L58±0.2°、16·76±0·2°、17·24±0·2°、 20·56±0·2°、22·80±0·2。、24·86±0·2。、25·08±0·2°、26·74±0·2。特征衍射峰中 的一個或多個衍射峰。
[0016] 更進一步地，該晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物的X-射線粉末衍射圖 還具有以 2Θ 角度表示的 16.02±0.2°、16.42±0.2°、17.68±0.2°、19.90±0.2°、 25. 42±0. 2°、27. 86±0. 2°、30. 44±0. 2°特征衍射峰中的一個或多個衍射峰。
[0017] 優(yōu)選地，所述的晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物具有基本如圖1所示的 X-射線粉末衍射圖。圖1的2 Θ角、晶面間距d值和相對強度數(shù)據(jù)見表1。2 Θ角的測定存 在誤差；一般而言，2 Θ角的誤差范圍在±0. 2可視作測量誤差。
[0018] 表1 Vonoprazan富馬酸鹽晶型的X-衍射數(shù)據(jù)
[0019]
[0020] 優(yōu)選地，本發(fā)明所公開的晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物具有基本如圖2所 示的差示掃描量熱分析（DSC)圖譜，在約209°C有一個明顯的吸熱峰。熱重分析（TGA)曲線 表明樣品在加熱至l〇〇°C時未有失重，該晶型不含吸附水和溶劑。
[0021] 本發(fā)明還提供了一種制備上述晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物的方法，所 述方法包括以下步驟：將Vonoprazan富馬酸鹽粗品加入有機溶劑與水的混合溶劑中，在 50~65°C加熱溶解，緩慢降至室溫，攪拌lh以上，再降溫至0~1(TC，攪拌析晶lh以上， 過濾干燥得到所述Vonoprazan富馬酸鹽化合物；所述有機溶劑選自乙醇、N，N-二甲基乙酰 胺（DMA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、四氫呋喃或者乙腈；所述混合溶劑中水與有機溶劑的 體積比1:3~3:1。
[0022] 優(yōu)選地，所述有機溶劑選自乙醇、N，N_二甲基乙酰胺（DMA)或者N，N_二甲基甲酰 胺（DMF)。
[0023] 優(yōu)選地，所述混合溶劑與Vonoprazan富馬酸鹽粗品的體積重量比為10~24mL/g, 更優(yōu)選為10~15mL/g。
[0024] 優(yōu)選地，所述制備方法包括以下步驟：將Vonoprazan富馬酸鹽粗品加入有機溶劑 與水的混合溶劑中，在60~65°C加熱溶解，緩慢降至室溫，攪拌1~6h，再降溫至0~10°C， 攪拌析晶1~6h，過濾，30~50°C真空干燥得到所述Vonoprazan富馬酸鹽化合物；所述有 機溶劑選自乙醇、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)或者N，N-二甲基甲酰胺（DMF);所述混合溶劑 中水與有機溶劑的體積比1:3~3:1 ;所述室溫為15~30°C。
[0025] 本發(fā)明還提供了一種含有所述Vonoprazan富馬酸鹽化合物的藥物組合物。優(yōu)選 地，上述藥物組合物的制劑形式可以為固體制劑、注射劑，如口服片劑、膠囊、凍干粉針劑 等。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，所述組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體通常 是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠根據(jù)具體給藥形式而具體選擇的。例如，所述藥物組合物片劑 除本發(fā)明的晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物之外還含有甘露糖醇、結(jié)晶纖維素、羥丙 基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂。可用本領(lǐng)域熟知技術(shù)如常規(guī)造粒、混合、溶解、形 成膠囊、凍干等工藝制造本發(fā)明的藥物組合物?？蓪⒈景l(fā)明組合物制成用于各種給藥途徑 的形式，例如，口服給藥、靜脈內(nèi)等。
[0027] 本發(fā)明還提供所述Vonoprazan富馬酸鹽化合物在制備治療胃酸相關(guān)性疾病藥物 中的應(yīng)用；優(yōu)選地，所述的應(yīng)用為用于制備治療胃食管反流性疾病、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、 糜爛性食管炎的藥物。
[0028] 本發(fā)明對獲得的新晶體形式的Vonoprazan富馬酸鹽化合物從穩(wěn)定性和引濕性方 面進行了考察，結(jié)果顯示本發(fā)明提供的Vonoprazan富馬酸鹽晶型幾乎無引濕性，在強光、 高溫、高濕條件下，Vonoprazan富馬酸鹽晶型具有良好的穩(wěn)定性，外觀基本沒有變化，有關(guān) 物質(zhì)和活性物質(zhì)含量無明顯變化；而且制備方法重現(xiàn)性較好，操作簡單方便，周期短，成本 低，對環(huán)境和人員危害很小，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，具有顯著的有益效果。
【附圖說明】
[0029] 圖1為本發(fā)明晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物的X-射線粉末衍射（XPRD) 圖譜；
[0030] 圖2為本發(fā)明晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物的差示掃描量熱分析（DSC) 圖譜；
[0031] 圖3為本發(fā)明晶體形式Vonoprazan富馬酸鹽化合物的熱重分析（TGA)圖譜。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過實施例的方式來進一步說明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā) 明的實施例中的方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā) 明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。
[0033] 本發(fā)明中涉及的制備Vonoprazan富馬酸鹽晶型所使用的Vonopra