0]
[0041 ]此化合物的具體合成步驟為：
[0042] A.碘化反應(yīng)，將尿苷在酸性條件下進行5位碘化反應(yīng)；
[0043] B.5位取代反應(yīng)，用丙烯酸酯取代碘，獲得(E)-5_(2-丙烯酸酯)_尿苷；
[0044] C.鹵素取代反應(yīng)，用第二步獲得的產(chǎn)物與鹵代試劑反應(yīng)合成(E)-5_(2-鹵代烴)_ 尿苷；
[0045] D.保護糖環(huán)上的羥基，將(E)-5_(2-鹵代烴)_尿苷經(jīng)由通式（I)所示0保護基團保 護；
[0046] E.硫取代氧，將使用通式所示保護基團保護后的化合物與五硫化二磷反應(yīng)，得到 4-硫-5- (2-鹵代乙烯基)尿苷及其類似物；
[0047] F.脫去通式（I)所示的0保護基團，將步驟五中所得產(chǎn)物溶入制備好的氨甲醇溶 液，可得4_硫_5_(2_鹵代乙烯基)尿昔。
[0048] 所述的A步驟，具體為:在110°C條件下，尿苷和單質(zhì)碘在0.212mol/L的稀硝酸溶液 中通過薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)情況，展開劑為CH 2C12: CH30H = 7:1。產(chǎn)物用石油醚萃取，收集下 層溶液。靜置后收集析出的白色固體。
[0049] 所述的B步驟，具體為:將無水1，4_二氧六環(huán)加氬氣保護，加熱至70°C，依次加入醋 酸鈀、三苯基膦和三乙胺，攪拌到溶液變成深紅色。加入步驟A的產(chǎn)物，與丙烯酸酯反應(yīng)，通 過薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)情況，展開劑為CH 2C12: CH30H=7:1。過濾收集濾液，靜置至濾液中有 大量固體析出。用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色絮狀固體。
[0050] 所述的C步驟，進一步包含:C1步驟，用B步驟產(chǎn)物與氫氧化鈉溶液反應(yīng)合成(E)-5_ (2-羧乙烯基)-尿苷;C2步驟，用(E)-5-(2-羧乙烯基)-尿苷進行鹵化反應(yīng)合成(E)-5-(2-鹵 代乙烯基)尿苷。
[0051] 所述的C1步驟，具體為:將(E)-5-(2-丙烯酸酯基)-尿苷溶液逐滴加入到氫氧化鈉 溶液中，反應(yīng)完全后在冰浴條件下逐滴加入濃鹽酸，直到PH為1，靜置后抽濾得到白色固體。
[0052] 所述的C2步驟，具體為:取(E)-5_(2-丙烯羧基)_尿苷在100°C條件下與無水碳酸 鉀及鹵代試劑反應(yīng)，旋蒸除去一半溶劑，置于冰箱中過夜，抽濾后得到產(chǎn)品。
[0053] 所述的D步驟，具體為:取步驟C產(chǎn)物在冰浴條件下與無水吡啶以及醋酸酐反應(yīng)。通 過薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)情況。減壓條件下除去溶劑，得到粘稠狀固體，用無水乙醇重結(jié)晶得 到灰白色固體。
[0054]所述的E步驟，具體為：取D步驟產(chǎn)物溶于1，4_二氧六環(huán)，在105°C條件下與P2S5反 應(yīng)，用博層色譜法檢測反應(yīng)情況，展開劑為PE:EA=1:1。減壓條件下除去溶劑，得到棕紅色 固體。用PE: EA = 2:1做洗脫劑，柱分離得到黃色固體。
[0055] 所述的F步驟，具體為:取E步驟產(chǎn)物在氨甲醇溶液中反應(yīng)，通過薄層色譜法檢測反 應(yīng)情況，展開劑為CHC12: CH30H = 7 :1。減壓條件下除去溶劑，得到黃色固體，用CHC12: CH30H =7:1柱分離，得到產(chǎn)品。
[0056] 實施例1:(Ε)-4-硫-5-(2-溴乙烯基)_尿苷及中間體及合成方法，包括如下步驟， 以下步驟中，展開劑或洗脫劑的比例均為體積比：
[0057] (1)由尿苷合成5-碘-尿苷
[0058]
[0059] 取尿苷（13.06g，53.50mmol)溶于 252ml 稀硝酸中，加熱至 110°C，加入（10.09g， 39.92mmol)單質(zhì)碘，通過薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)情況，展開劑為CH2C12: CH3OH = 7:1，反應(yīng)約4 小時后原料點消失，說明反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。靜置冷卻后用30ml石油醚萃取3次，收集下層 溶液，上層溶液用30ml去離子水萃取，合并兩次萃取的下層溶液。靜置有白色固體析出，置 于冰箱上層，過夜，得到大量白色固體，即為5-1-尿苷（14.30g，38.64mmol)，收率為 72 · 22 % 肩· p · 206-209 Γ (文獻值m · p · 208-210 Γ);
[0060] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.69(s,lH,-NH),8.48(s,lH,6-H),5.72(d,J=4.6Hz, 1H,1 ，-H),5.43(s,1H,2，-OH),5.27(s,lH,3，-OH),5.08(s,lH,5 ，-OH),4.03(d,J=4.1Hz, 1H，2'-H) ,3.98(t，J = 4.4Hz, 1H，3'-H) ,3·90-3·82(ι?，1H，4'-H) ,3.68(d，J= 11.6Hz，1H, 5'-H)，3.57(d，J=11.7Hz，lH，5'-H).13CNMR(125MHz，DMS0-d 6)Sl60.99(C-4)，150.59(C-2)，145.52(C-6)，87.98(C-5)，85.10(01，），70.47(04,），69.77(03,），61.27(02,）， 40.65(C-5'）·
[0061 ] (2)由5-碘尿苷合成(E) -5-( 2-丙烯酸甲酯基)-尿苷
[0062]
[0063] 取無水1,4-二氧六環(huán)360ml于500ml三口燒瓶中，加氬氣保護，加熱至70°C，依次加 入醋酸鈀(0.31g，1.38mmol)，三苯基膦(0.72g，2.75mmol)，三乙胺5ml，攪拌約30分鐘直到 溶液變成深紅色。加入5-1尿苷（10 · 18g，27 · 52mmo 1)，丙烯酸甲酯（7 · 11 g，82 · 56mmol， 7.1 lml)，通過薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)情況，展開劑為CH2C12: CH30H= 7:1，反應(yīng)約20小時后原 料點消失，說明反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。過濾，收集濾液，靜置，濾液中有大量固體析出，再過 濾。過濾得到固體用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色絮狀固體（6.5 7 g，2 0.01 m m ο 1)。收率為 72.71%〇m.p.l94-197〇C.
[0064] 咕匪R(400MHz，DMS〇-d6)Sll .67(s，1H，-NH)，8.51(s，1H，6-H)，7.35((1, J = 12.0Hz,lH,-HC = CH),6.85(d ,J=12.0Hz,lH,-HC = CH) ,5.77(d ,J = 4.0Hz , 1H, 1'-H) ,5.46 (d ,J = 4.0Hz,lH,2，-OH) ,5.30(t ,J = 4.0Hz,lH,3，-OH) ,5.08(d ,J = 4.0Hz,lH,5，-OH), 4.08(dd,J=12.0,4.0Hz,lH,2，-H) ,4.01(dd,J=12.0,4.0Hz,lH,3，-H) ,3.87(dd,J = 4.0Hz，4.0Hz，lH，4'-H),3.68(s，3H，-0CH3) ,3.57(s，2H，5'-H).13C NMR(125MHz，DMS〇-d6)S 167 ·61 (C-Γ )，162.14(04)，149.91(02)，144.43(06)，138.36(C-HC = CH)，116.73(C-HC =CH)，108.67(C-5)，89.13(C-1'），85.13(C-4'），74.37(C-2'），69.48(C-3'），60.66(C-5 ，),51.75(-0CH3).HRMS:[M+H]+328.0927calculated for Ci3Hi6N2〇8；found 329.0972.UV-Vis(in CH3CN)Amax/nm:301.IR(fim)_1:3336.0(0H) ,1730.0(C = 0) ,1624.2(C = C) ,1436, 1382.0(NH).
[0065] (3)由（E)-5-(2-丙烯酸甲酯基)-尿苷合成(E)-5-(2-羧乙烯基)-尿苷
[0066]
[0067] 取(E)-5-(2-丙烯酸甲酯基)-尿苷（6.0(^，18.29111111〇1)于25〇1111圓底燒瓶中，逐滴 加入73ml 2M氫氧化鈉溶液，室溫攪拌3小時后，在冰浴條件下逐滴加入濃鹽酸，用PH試紙檢 測，直到PH為1，此時有大量白色沉淀生成。靜置半小時，抽濾，所得固體用水洗滌，得到白色 固體（5.31 8，16.89111111〇1)。收率為92.34%。1114.269-270。(：.1!1匪1?(4001抱，0150-(16)38.43 (s,lH,6-H),7.18(d ,J= 12.0Hz, 1H,-HC = CH), 6.74(d,J= 12.0Hz, 1H,-HC = CH), 5.78(d,J = 4.0Hz,lH,l，-H),4.09(t ,J = 4.0Hz,l