一種索利那新的后處理及制備琥珀酸索利那新的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成藥物的制備以及純化工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種索利那新的后 處理及制備琥珀酸索利那新的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 琥珀酸索利那新屬于選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，臨床用于治療有尿急、尿頻癥 狀的膀胱過度活動(dòng)癥，能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反 應(yīng)，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。琥珀酸索利那新的化學(xué)名為（3R)-1-氮雜二環(huán)
[2.2.2]辛烷-3-基（1S)-1-苯基-3，4_二氫異喹啉-2-( 1H)-羧酸酯琥珀酸鹽；分子式為： C23H26N2O2C4H6O4;分子量：480.56。
[0003] 目前，琥珀酸索利那新的制備方法主要有：
[0004] 1)專利W02007076116用（s)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉先與1-氯甲酸乙酯縮 合，然后在強(qiáng)堿NaH存在下與（R)-3-奎寧環(huán)醇在70°C下發(fā)生酯交換反應(yīng)，選用甲苯作為溶 劑。專利W02008077357以（S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉與氯甲酸乙酯先縮合，再以強(qiáng)堿 叔丁醇鉀催化與(R)-3_奎寧環(huán)醇反應(yīng)得到索利那新，同樣選擇甲苯作為溶劑。經(jīng)過試驗(yàn)發(fā) 現(xiàn)，此兩種方法選用不同縮合劑與(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉縮合，再與(R)-3-奎寧 環(huán)醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，在酯交換反應(yīng)這一步產(chǎn)率較低，且需要通過共沸方式除去乙醇，操作 控制困難，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 2)專利W02011096003報(bào)道了（s)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉與三光氣縮合后， 再加入(R)-3-奎寧環(huán)醇和強(qiáng)堿NaH預(yù)先反應(yīng)制成的醇鈉溶液，在65°C下反應(yīng)得到產(chǎn)物索利 那新。該方法雖然利用縮合反應(yīng)替代了酯交換反應(yīng)，避免了控制困難的共沸分離操作，但反 應(yīng)中仍需使用活性很高的NaH強(qiáng)堿，由于NaH為易燃易爆的活潑強(qiáng)堿，在反應(yīng)過程中會(huì)與醇 反應(yīng)釋放出氫氣，不利于工業(yè)化安全生產(chǎn)，同時(shí)也增加了原料的儲(chǔ)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)以及原料成本等。
[0006] 琥珀酸索利那新的合成路線較多，包括原研路線在內(nèi)均采用一鍋法先行合成索利 那新堿，對索利那新堿的后處理存在較多問題：（1)后處理過程中，DMF溶劑和相關(guān)雜質(zhì)不能 很好去除，大大影響了后續(xù)的成鹽和析出晶體。（2)使用強(qiáng)堿，如氫氧化鈉等易造成外消旋 化，從而影響成品的純度，造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。（3)使用有機(jī)溶劑種類較多，處理復(fù)雜，不 利于操作和回收套用，致使成本增加。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種索利那新的后處理方法，可以降低雜質(zhì)含量，減少外消 旋化現(xiàn)象;減少溶劑種類的使用，便于操作和回收套用，節(jié)約成本。簡化后處理的操作，更適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中提供了一種索利那新的后處理方法，包括 以下步驟：
[0009] (1)向索利那新的合成總液中緩慢滴加強(qiáng)酸，控制合成總液溫度不超過15°C，調(diào)節(jié) pH值至1.0~2.0后升溫，再加入水使用萃取劑萃取，收集水相；
[0010] (2)水相降溫后加入飽和碳酸鈉溶液并調(diào)節(jié)pH值至堿性，再加入二氯甲烷分次萃 取，萃取液使用水洗滌，加入干燥劑干燥，得到干燥品；
[0011] (3)將干燥品在低溫蒸干得到油狀物索利那新堿。
[0012] 優(yōu)選方案中，步驟（1)中的強(qiáng)酸為5 %~20 %的鹽酸溶液，pH值至1.0~2.0后升溫 至 20°C ~25°C。
[0013] 優(yōu)選方案中，步驟（1)中的萃取劑為異丙醚，萃取次數(shù)為2~3次，每次萃取時(shí)加入 水與異丙醚的體積比為2:1。
[0014] 優(yōu)選方案中，步驟(1)中水的用量為反應(yīng)體系總體積的3~5倍，萃取劑與水的體積 比為1:2。
[0015] 優(yōu)選方案中，步驟(2)中干燥劑為無水硫酸鈉，加入干燥劑的重量為萃取液重量的 10% ~20%〇
[0016] 優(yōu)選方案中，步驟(2)中pH值為8~10。
[0017]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供基于上述后處理方工藝制備索利那新堿的方法，包括 以(R)-(-)-3-奎寧醇、二(4-硝基苯基)碳酸酯、（S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉為反應(yīng)起 始物經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)得到含有索利那新的合成總液；以及采用上述后處理工藝處理合成總 液。
[0018] 具體的，索利那新堿的制備方法包括以下步驟：
[0019] (1)向反應(yīng)釜中加入(R)-(-)-3-奎寧醇和N，N-二甲基甲酰胺;在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于25 °C~30°C攪拌使之溶解;加入二(4-硝基苯基)碳酸酯，加料完成后控溫25°C~30°C，反應(yīng)3 ±0.5h;監(jiān)控原料(R)-(-)-3-奎寧醇反應(yīng)至完全；
[0020] (2)向步驟1的反應(yīng)體系里分批加入(s)-1-苯基_1，2，3，4_四氫異喹啉，控溫在25 。(:~30°C之間，反應(yīng)3±0.5小時(shí)至反應(yīng)完全，得到索利那新合成總液。
[0021] 本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種琥珀酸索利那新的制備方法，包括將索利那新堿 溶解后加入琥珀酸反應(yīng)得到琥珀酸索利那新。
[0022] 具體的，琥珀酸索利那新的制備方法包括將所得油狀物索利那新堿加入丙酮溶 解;加入琥珀酸55-60°C下攪拌反應(yīng)lh;停止加熱攪拌下自然降至室溫；降至15~25°C攪拌 約2h析晶;抽濾得白色固體，用丙酮洗滌;得索利那新-API粗產(chǎn)品。
[0023]綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0024] 1、本發(fā)明通過對后處理工藝的優(yōu)化，在索利那新堿后處理工藝步驟中僅僅使用了 兩種溶劑異丙醚和二氯甲烷，減少了溶劑種類，便于操作和回收套用，大大節(jié)約了成本;簡 化后處理的操作，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0025] 2、在鹽酸索利那新返堿的過程中沒有使用強(qiáng)堿或者強(qiáng)酸，使用了飽和NaC〇3溶液， 反應(yīng)較為溫和，利于控制溫度，更重要的是大大減少了異構(gòu)體的生成，使得非（1S，3R)構(gòu)型 的異構(gòu)體的含量降低。
[0026] 3、采用本發(fā)明的處理方法，反應(yīng)總液中DMF溶劑殘留量較少(低于3 % )，對硝基酚 低于5% (歸一化法），溶液中索利那新堿的純度不低于80% (歸一化法），殘留溶劑及雜質(zhì)大 大降低后，有利于在丙酮中的成鹽和析出晶體。
【具體實(shí)施方式】
[0027]實(shí)施例1:采用一鍋法制備索利那新
[0028]向10L反應(yīng)釜中加入(R)-(-)-3-奎寧醇(381g)和N，N-二甲基甲酰胺（1.52L)，通氮 氣保護(hù)，30°C攪拌使之溶解;控溫30°C加入二(4-硝基苯基)碳酸酯（1090g)，加料過程中，溶 液顏色變成亮棕黃色，加料完成后控溫30°C，反應(yīng)31UTLC監(jiān)控原料(R)-(-)-3-奎寧醇反應(yīng) 完全，原料(R)-(-)_3-奎寧醇消耗完全。
[0029] 向第一步反應(yīng)體系里分批加入(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉(816g)，控溫在 30°C之間，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)控原料(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉及中間體反應(yīng)狀況， 如(S)-1-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉消失而中間體I有剩余，則需補(bǔ)加(S)-1-苯基_1，2,3， 4_四氫異喹啉;如TLC顯示中間體完全消失，則反應(yīng)結(jié)束;反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)釜內(nèi)的混合液 為合成總液。
[0030] 實(shí)施例2:對一鍋法制備的索利那新合成總液進(jìn)行后處理
[0031] 向含有合成總液的反應(yīng)釜中緩慢滴加稀鹽酸溶液約3.5L，滴加過程中內(nèi)溫上升， 滴加速度保證溫度上升不超過30°C，測定pH值為1.7。向反應(yīng)釜中加入水22L，異丙醚11L(約 水的體積的一半）；異丙醚萃取3次(每次萃取水和異丙醚的用量為2:1)，收集萃取后的水 相，加碳酸鈉飽和溶液調(diào)節(jié)pH值至9,加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用約等體積的水洗 滌3次，將二氯甲烷相放出置塑料燒杯中加入硫酸鈉(硫酸鈉的用量約為溶劑的20%)干燥， 干燥的時(shí)間約為60分鐘，將干燥后的二氯相抽濾。旋蒸濃縮至近干的油狀物;該油狀物含有 索利那新堿。
[0032]實(shí)施例3:琥珀酸索利那新的制備
[0033]將上述所得油狀物加入丙酮溶解;加入琥珀酸60°C下攪拌反應(yīng)lh;停止加熱攪拌 下自然降至室溫；降至20°C攪拌約2h析晶；抽濾得白色固體，用丙酮洗滌;得索利那新-API 粗廣品。
[0034]對比實(shí)施例：以不同后處理工藝處理索利那新合成總液，并檢測按照對比實(shí)施例 中公開的方法制備得到的索利那新堿油狀物中的非（1S，3R)構(gòu)型的異構(gòu)體、雜質(zhì)和殘留溶 劑含量。
[0035] 索利那新化合物結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性中心，存在三種光學(xué)異構(gòu)體，分別為對映異構(gòu) 體、非對映異構(gòu)體I和非對映異構(gòu)體Π ，索利那新不同的光學(xué)異構(gòu)體對Μ受體具有不同的選 擇性和親和力，其中（1S，3R)構(gòu)型的異構(gòu)體對膀胱Μ受體的選擇性明顯強(qiáng)于（1R，3S)、（1S、 3S)構(gòu)型，而對唾液腺、心肌等組織的Μ受體的親和力顯著弱于（11?，33)、（13、33)構(gòu)型。對比 (1R，3R)異構(gòu)體和（1S，3R)構(gòu)型的異構(gòu)體對于待排尿狀態(tài)的膀胱具有更強(qiáng)的舒張作用，而對 心臟搏動(dòng)、唾液腺分泌的抑制作用強(qiáng)度弱，且時(shí)間短，因此（1S，3R)構(gòu)型是弱的心臟唾液腺 等組織的Μ受體抑制劑，強(qiáng)的膀胱Μ受體抑制劑;顯著降低了由心臟、唾液腺的Μ受體所引起 的口干、心動(dòng)過緩等毒副作用。因此索利那新的（1S，3R)構(gòu)型是安全有效的活性成分，其余 異構(gòu)體為作為雜質(zhì)需要進(jìn)行控制。
[0036] 本發(fā)明中琥珀酸索利那新、索利那新各個(gè)構(gòu)型的化學(xué)式如下：
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